司美格鲁肽是一种新型的胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）周制剂，具有半衰期长、与人胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）同源性高等优点。既往临床研究结果显示，司美格鲁肽周制剂可显著降低糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c），显著减轻体重，并且具有明显心血管获益及肾脏获益^{［1, 2, 3, 4］}。我们报道2例使用司美格鲁肽治疗的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，期望为糖尿病的临床治疗及长效GLP-1RA的临床使用提供参考。

例1 男，51岁。因“发现血糖升高11年”入院。患者11年前体检发现空腹血糖8.2 mmol/L，无口干、多饮、多尿、多食、消瘦症状，后复测空腹血糖9.0 mmol/L，诊断为T2DM，给予二甲双胍等口服降糖药物治疗。3年前因血糖控制不佳，开始加用精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混50R）治疗。近期降糖方案为精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混50R）早餐前20 U，晚餐前8 U皮下注射，阿卡波糖100 mg、2次/d，二甲双胍0.5 g、2次/d，口服治疗，偶测血糖控制差。既往高血压病史10年，高脂血症病史2年，冠心病病史2年，2020年行冠状动脉支架植入术，有吸烟史20余年，40支/d，已戒烟2年，无饮酒史，其父患糖尿病。体格检查：体温36.2 ℃，脉搏82 次/min，呼吸20 次/min，血压139/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。身高173 cm，体重75 kg，体重指数25.06 kg/m²，腰围97 cm。患者神清，颜面及眼睑无浮肿，甲状腺无肿大，心、肺、腹查体无异常。双侧足背动脉搏动减弱。实验室及辅助检查如下。（1）常规化验检查：尿蛋白阴性，尿葡萄糖4+，尿酮体阴性。低密度脂蛋白胆固醇1.84 mmol/L（参考值<3.37 mmol/L）。血常规、粪常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、高敏心肌肌钙蛋白Ⅰ、氨基末端脑钠肽前体未见异常。（2）甲状腺相关检查：甲状腺功能正常。降钙素正常。（3）糖尿病相关检查：HbA_1c 7.8%。谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛素自身抗体及胰岛细胞抗体均阴性。随机C肽6.21 μg/L。尿白蛋白/肌酐比值45 μg/mg（参考值<30 μg/mg）。下肢血管彩色超声：双下肢动脉多发细小粥样硬化斑块形成。颈动脉彩色超声：双侧颈动脉粥样斑块形成。胸部CT：双肺气肿；右肺下叶磨玻璃密度结节，主动脉及冠状动脉钙化。心电图、超声心动图未见异常。眼底照相；双眼底见微血管瘤、出血。神经传导速度、感觉阈值测量及四肢动脉多普勒检查正常。简易精神状态检测表（mini mental status examination，MMSE）评分29分（痴呆≤23分），蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分22分（轻度认知障碍≤25），存在轻度认知障碍。患者既往有明确冠心病史，患者为糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者，首选GLP-1RA或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）。无甲状腺髓样癌病史或家族史等GLP-1RA禁忌证。入院后给予二甲双胍0.5 g、3次/d，司美格鲁肽0.25 mg、1次/周。患者对司美格鲁肽耐受良好，无恶心、呕吐等不适，1周后司美格鲁肽加量至0.5 mg、1次/周，血糖控制较前改善出院。4个月后门诊复诊，血糖控制良好（表1），HbA_1c 6.6%，尿白蛋白/肌酐比值27 μg/mg，体重73 kg，MMSE量表评分29分，MoCA量表评分24分。

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表1

例1治疗方案及血糖监测结果

表1

例1治疗方案及血糖监测结果

时间	治疗方案	血糖（mmol/L）
		空腹	早餐后2 h	中餐后2 h	晚餐后2 h
住院第1天	二甲双胍0.5 g、3次/d+司美格鲁肽0.25 mg、1次/周	未测	未测	14.0	13.5
住院第2天	二甲双胍0.5 g、3次/d+司美格鲁肽0.25 mg、1次/周	6.9	未测	13.9	15.7
住院第3天	二甲双胍0.5 g、3次/d+司美格鲁肽0.25 mg、1次/周	5.4	8.5	10.5	12.0
住院第4天	二甲双胍0.5 g、3次/d+司美格鲁肽0.25 mg、1次/周	5.9	9.6	11.2	11.5
住院第5天	二甲双胍0.5 g、3次/d+司美格鲁肽0.25 mg、1次/周	5.2	10.1	9.5	10.6
住院第6天	二甲双胍0.5 g、3次/d+司美格鲁肽0.25 mg、1次/周	5.7	8.8	9.7	9.4
住院第7天	二甲双胍0.5 g、3次/d+司美格鲁肽0.25 mg、1次/周	5.9	8.3	8.6	8.6
住院第8天	二甲双胍0.5 g、3次/d+司美格鲁肽0.5 mg、1次/周	5.7	8.7	7.9	7.5
住院第9天	二甲双胍0.5 g、3次/d+司美格鲁肽0.5 mg、1次/周	5.9	7.6	未测	未测
出院后4个月	二甲双胍0.5 g、3次/d+司美格鲁肽0.5 mg、1次/周	6.2	7.4	未测	未测

例2 女，40岁。因“体检发现血糖升高3年”入院。患者3年前体检时发现血糖高，空腹血糖16 mmol/L，诊断为“T2DM”，给予胰岛素泵短期强化治疗后给予吡格列酮二甲双胍0.5 g、2次/d，阿格列汀25 mg、1次/d，血糖控制可，2个月前查尿白蛋白/肌酐比值1 191.2 μg/mg，停用阿格列汀，加用卡格列净100 mg、1次/d，加用舒洛地特软胶囊250 U、1次/d口服。1周前门诊查尿白蛋白/肌酐比值3 579.1 μg/mg，收入院。既往高脂血症病史3年。体格检查：血压132/85 mmHg。身高162 cm，体重55 kg，体重指数20.96 kg/m²，腰围80 cm。患者颜面及眼睑无浮肿，甲状腺无肿大，心、肺查体无异常。腹平软，无压痛及反跳痛，双肾区无叩痛。双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动存在。辅助检查如下。（1）常规化验检查：尿蛋白2+，尿葡萄糖 4+。低密度脂蛋白胆固醇3.44 mmol/L（参考值<3.37 mmol/L）。肌酐77 μmol/L（参考值45~84 μmol/L），估算的肾小球滤过率83.5 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1［参考值>90 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］。血常规、肝功能、电解质、高敏心肌肌钙蛋白Ⅰ、氨基末端脑钠肽前体、甲状腺功能未见明显异常。（2）蛋白尿相关检查：风湿全套，免疫全套，抗中性粒细胞胞浆抗体，抗肾小球基底膜抗体，抗磷脂酶A2受体抗体，骨髓瘤全套，输血前八项（乙肝两对半、梅毒、艾滋病和丙肝抗体），结核感染T细胞检测未见明显异常。尿蛋白电泳：白蛋白89.3%，转铁蛋白7.5%，免疫球蛋白IgG、IgA 3.2%。（3）糖尿病相关检查：HbA_1c 6.4%。谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛素自身抗体及胰岛细胞抗体均阴性。随机C肽6.67 μg/L。心电图正常，超声心动图：房间隔膨出瘤。眼底照相：右眼屈光介质浑浊，眼底看不清，左眼可见出血，可见硬性渗出，可见棉絮斑。双下肢血管彩色超声、颈动脉彩色超声、神经传导速度、感觉阈值测量及四肢动脉多普勒检查正常。MMSE量表评分30分，MoCA量表评分24分。患者为糖尿病肾脏病G2A3期，根据美国糖尿病学会糖尿病诊疗标准、欧洲心脏病学学会与欧洲糖尿病研究协会《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》以及中国2型糖尿病防治指南均应加用SGLT2i或GLP-1RA。患者加用卡格列净2个月后复查尿白蛋白/肌酐较前明显升高，蛋白尿进展，考虑卡格列净对此患者效果不佳，入院后停用卡格列净，给予二甲双胍0.5 g、2次/d及司美格鲁肽0.25 mg、1次/周，继续使用舒洛地特软胶囊，并加用厄贝沙坦75 mg、1次/d控制血压，患者血糖控制良好（表2）。1个月后司美格鲁肽加量至0.5 mg、1次/周。3个月后门诊复查HbA_1c 6.0%，尿白蛋白/肌酐比值1 994.7 μg/mg，体重54 kg，MMSE量表评分30分，MoCA量表评分26分。

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表2

例2治疗方案及血糖监测结果

表2

例2治疗方案及血糖监测结果

时间	治疗方案	血糖（mmol/L）
		空腹	早餐后2 h	中餐后2 h	晚餐后2 h
住院第1天	二甲双胍0.5 g、3次/d+司美格鲁肽0.25 mg、1次/周	未测	9.7	未测	9.9
住院第2天	二甲双胍0.5 g、3次/d+司美格鲁肽0.25 mg、1次/周	6.2	10.4	11.8	7.4
住院第3天	二甲双胍0.5 g、3次/d+司美格鲁肽0.25 mg、1次/周	5.6	5.7	9.6	8.8
住院第4天	二甲双胍0.5 g、3次/d+司美格鲁肽0.25 mg、1次/周	5.5	7.5	6.0	6.7
住院第5天	二甲双胍0.5 g、3次/d+司美格鲁肽0.25 mg、1次/周	5.7	未测	未测	未测
出院后3个月	二甲双胍0.5 g、3次/d+司美格鲁肽0.25 mg、1次/周	5.3	6.5	未测	未测

对于T2DM患者，并发症和合并症是选择降糖药的重要依据。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》建议：合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者，不论其HbA_1c是否达标，加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA或SGLT2i；合并慢性肾脏病的患者，不论其HbA_1c是否达标，加用SGLT2i，如不能使用SGLT2i，可考虑选用GLP-1RA^［5］。2022年美国糖尿病学会糖尿病诊疗标准同样建议，对于合并ASCVD或心血管风险高危、心力衰竭和（或）慢性肾脏病的T2DM患者，不论是否使用二甲双胍，均应起始GLP-1RA或SGLT2i治疗^［6］。本文病例1，既往有冠心病，曾行冠状动脉支架植入术，为糖尿病合并ASCVD患者。病例2，存在蛋白尿，估算的肾小球滤过率83.5 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，为糖尿病合并慢性肾脏病患者。均选择加用GLP-1RA司美格鲁肽。

GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，与GLP-1受体结合而发挥作用。GLP-1受体广泛分布于全身多个器官和系统（心脏、平滑肌、近端小管和肾小球、胃肠道、胰腺、神经系统等）。多项临床研究证实GLP-1RA在发挥显著降糖效果的同时，显著降低主要不良心血管事件（心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合事件），减少肾脏复合终点（新发大量蛋白尿、肾小球滤过率下降30%、进展至终末期肾病或肾脏疾病导致死亡），还具有减轻体重、降低血压、改善脂质代谢等多重作用。

司美格鲁肽是一种长效的GLP-1RA。通过将人GLP-1连接脂肪酸侧链及进行氨基酸替换，使得半衰期延长至7 d，与人GLP-1同源性达94%。SUSTAIN（Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes）系列临床研究证实司美格鲁肽显著降低糖尿病患者HbA_1c水平达1.8%^［1，4］。与安慰剂组相比，司美格鲁肽显著降低主要心血管不良事件的发生风险达26%，显著降低肾脏复合事件（新发持续大量白蛋白尿，血清肌酐倍增，需要连续肾脏替代治疗）达36%^{［2, 3］}。此外还具有减重，降低血压，低血糖发生率低等优点^［1］。其主要不良反应为胃肠道不良反应，一般为轻中度，且呈一过性。本文2例患者使用司美格鲁肽后均血糖控制达标，尿蛋白下降，体重减轻，且胃肠道不良反应轻微。值得注意的是病例2使用卡格列净后仍出现蛋白尿进展，CREDENCE研究显示，尽管卡格列净使尿白蛋白/肌酐比值降低30%的可能性显著增加，但在个体水平，蛋白尿变化存在巨大差异^［7］，原因尚不清楚。与SGLT2i相比，虽然临床研究显示GLP-1RA在减少蛋白尿及改善肾脏结局方面并不具有优势^［8］，但二者保护肾脏的机制存在差异。SGLT2i主要通过阻断近端小管Na⁺重吸收，增加远端Na⁺向致密斑的输送，恢复正常的管球反馈，从而降低肾小球囊内压，降低蛋白尿。GLP-1RA通过抗炎症、抗氧化应激及抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统等方面发挥肾脏保护作用。因此本例患者尝试停用卡格列净，改司美格鲁肽治疗，最终尿蛋白下降，取得良好效果。

糖尿病认知障碍作为糖尿病的一种并发症，越来越受到人们的关注。《世界阿尔茨海默病报告》（2015年版）显示，目前全球约有5 000万痴呆患者，其中约7%~13%的痴呆与糖尿病有关^［9］。目前已有部分临床研究报道GLP-1RA可以有效改善糖尿病患者认知功能，也已有动物研究及3期临床试验显示司美格鲁肽可改善认知功能^{［10, 11］}。在本文2例患者中我们观察到司美格鲁肽治疗后，患者认知功能评分（MoCA量表评分）有所增加，但未来仍需更多临床研究来证实此获益。

综上，新一代降糖药物长效GLP-1RA的上市给糖尿病患者带来了更多选择。其除了降低血糖，还具有多重获益，低血糖风险小，半衰期长，临床使用方便，可以提高患者依从性，给患者带来更多获益。