成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）是指在成人中隐匿起病、临床早期不依赖胰岛素治疗，临床起病类似于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），但却以胰岛β细胞遭受缓慢自身免疫损害为特征的糖尿病类型。司美格鲁肽注射液是一种新型的胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）周制剂，其目前在临床应用的双适应证包括在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和（或）磺脲类药物血糖不达标的成人T2DM患者的血糖控制，以及降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。目前尚无GLP-1类似物在LADA患者中应用的前瞻性研究。我们报道司美格鲁肽注射液在1例LADA患者中的应用，为LADA治疗方案的选择提供参考。

患者 男，52岁。以“口干、多饮、多尿20年，视物模糊、四肢浮肿3年，双足麻木2个月”为主诉入院。患者20年前无明显原因出现口干、多饮、多尿，无心慌、胸闷、气短，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无肢端麻木，于当地诊所查血糖偏高（具体不详），未重视；起病时体重102 kg；后体重逐渐下降，1年内体重减轻20 kg，就诊于当地医院，查随机血糖30 mmol/L，给予输液（具体不详）治疗后空腹血糖下降至15 mmol/L。就诊于外院门诊，胰岛功能见表1，谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）阳性，诊断为“1型糖尿病”。予以生物合成人胰岛素32 U三餐前、甘精胰岛素20 U睡前皮下注射，未规律监测血糖。3年前开始出现视物模糊、四肢浮肿，自测空腹血糖8~24 mmol/L，餐后血糖可达18 mmol/L。2年前出现活动后胸闷、气短，查冠状动脉CT血管造影异常，于我院心内科行经皮冠状动脉介入治疗植入1枚支架，术后胸闷、气短明显好转，出院后调整降糖方案为“门冬胰岛素24 U三餐前皮下注射，德谷胰岛素28 U每晚皮下注射”，规律用药，监测空腹血糖波动于6~11 mmol/L，餐后血糖波动于11~15 mmol/L，无低血糖发生。近2个月以来出现双足麻木，夜间休息时更为明显，活动后可稍减轻。为求进一步诊治于我科门诊就诊，查新型冠状病毒核酸阴性，以“成人隐匿性自身免疫糖尿病；冠心病经皮冠状动脉介入治疗术后”收住院。自发病以来，精神、饮食、夜间休息可，大小便正常，体重近期无明显增减。既往无高血压病史。吸烟史30年，1包/d，否认酒精、药物等嗜好。其母70岁时患T2DM，饮食控制血糖；其姐45岁患冠心病；否认家族遗传病史。入院查体：体温36.1 ℃，脉搏62 次/min，呼吸18 次/min，血压124/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高175 cm，体重89.0 kg，体重指数29.1 kg/m²，腰围110 cm，臀围115 cm。心、肺、腹查体未见明显异常。双下肢足踝以下皮温降低，双侧足背动脉搏动尚可。双下肢痛觉、温度觉、振动觉正常，双侧10 g弹力丝试验阴性。辅助检查：血粪常规、凝血、肝肾功能、心肌损伤标志物、甲状腺五项、25羟维生素D、甲状旁腺激素均未见异常。尿常规：尿葡萄糖4+，比重1.033，尿酮体（-）。患者口服葡萄糖耐量试验、胰岛素及C肽释放试验结果见表1。糖化血红蛋白10.5%；尿蛋白总量250.6 mg/24 h；尿微量白蛋白/肌酐比值84.2 mg/g；GADA、胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体均为阴性；总胆固醇4.1 mmol/L，甘油三酯1.4 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.4 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇1.7 mmol/L。心电图、骨密度未见异常。颈部血管+下肢动脉超声：双侧颈动脉及右侧锁骨下动脉粥样硬化斑块形成。右侧股及左侧腘动脉粥样硬化斑块形成。左侧股、右侧腘及双侧胫前、胫后、足背动脉粥样硬化小斑块形成。左侧足背动脉峰值流速减低。神经传导速度提示：双下肢周围神经损害，感觉和运动神经均受累，以轴索损害为著伴髓鞘累及，请结合临床。踝肱指数：左1.15，右1.20，均正常。眼底检查提示双侧视网膜散在点状及棉絮状渗出，眼底造影可见新生血管形成，行激光光凝治疗。患者为中年男性，多次测空腹血糖≥7.0 mmol/L，随机血糖≥11.1 mmol/L，隐匿起病、非酮症起病，起病年龄>30岁，起病时体型肥胖，胰岛素分泌偏低考虑糖毒性未完全解除，该临床表型类似T2DM；但考虑GADA阳性，起病半年内不依赖胰岛素治疗，可诊断为LADA。患者无急慢性胰腺炎、胰腺肿瘤等疾病史，无特殊用药、病毒感染病史，听力正常，可排除上述病因导致的特殊类型糖尿病。考虑患者胰岛素使用剂量大，胰岛素抵抗明显，予以二甲双胍缓释片1.0 g、2次/d，达格列净10 mg、1次/d，同时加用司美格鲁肽0.25 mg、1次/周皮下注射，1周后调整为0.5 mg、1次/周皮下注射；同时告知患者严格糖尿病饮食，控制每日热量摄入量，适当增加快走运动，每次30 min，每周至少5次；血糖逐渐平稳，空腹血糖6~7 mmol/L，餐后2 h血糖8~11 mmol/L。予以胰岛素减量，出院前胰岛素剂量为：门冬胰岛素16 U三餐前、德谷胰岛素20 U睡前皮下注射。用药1周后患者感轻度恶心，食纳减退，无呕吐及腹泻，可耐受；持续1周后恶心症状缓解。1个月后司美格鲁肽剂量调整为0.5 mg、1次/周皮下注射，2个月后患者自行调整为1 mg、1次/周皮下注射，持续用药半年，体重减轻8.5 kg。胰岛素剂量最终维持在门冬胰岛素10 U三餐前、德谷胰岛素16 U睡前皮下注射。血糖控制良好。

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表1

患者口服葡萄糖耐量试验、胰岛素及C肽释放试验结果

表1

患者口服葡萄糖耐量试验、胰岛素及C肽释放试验结果

指标	0 min	60 min	120 min	180 min
葡萄糖（mmol/L）	10.2	15.6	12.3	10.9
胰岛素（μU/ml）	1.85	5.90	3.03	2.78
C肽（ng/ml）	0.57	1.04	0.79	0.77

糖尿病是一个连续的疾病谱^［1］。T2DM以胰岛素抵抗为基础，起病年龄较晚，多为非酮症起病，糖尿病相关自身抗体阴性。1型糖尿病以胰岛素缺乏为主，起病年龄较早，有自发酮症倾向，大多伴有糖尿病相关自身抗体阳性。而LADA的临床特征则介于两者之间，因此LADA曾被称为1.5型糖尿病。LADA患者在临床上表现出较大的异质性，这可能与患者的抗体滴度水平以及阳性抗体的个数有关。有研究显示，LADA患者中仅约1/4为GADA高滴度阳性（LADA-1型），3/4为GADA低滴度阳性（LADA-2型），而后者的GADA在起病5年内大多会转阴，而在此后的病程中该类患者的胰岛功能下降速度与普通T2DM患者无差别^{［2, 3, 4］}。2020年LADA管理——国际专家小组共识^［5］建议以C肽水平决定治疗导向，C肽>0.7 nmol/L的LADA患者治疗可同T2DM患者，C肽<0.3 nmol/L的人群治疗可参考1型糖尿病患者，而C肽介于0.3~0.7 nmol/L之间的患者，根据是否合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease）、慢性肾脏病或高风险因素进行个体化治疗；对于ASCVD主导的，首选有明确心血管获益的GLP-1RA，如利拉鲁肽、司美格鲁肽以及度拉糖肽。《成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识（2021版）》^［6］指出，LADA患者发生ASCVD的风险及死亡率与T2DM相似，该共识同样以C肽驱动患者的治疗流程。

人体GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，它可作用于胰岛β、α和δ细胞，发挥不同的作用。（1）作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的合成和分泌，刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞的凋亡，增加β细胞数量；（2）作用于胰岛α细胞，抑制胰高糖素的释放，减少肝糖原的释放；（3）作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，参与抑制胰高糖素的分泌。此外GLP-1还可以增强胰岛素敏感性，减慢胃排空，作用于下丘脑抑制食欲，减少体重，通过这些作用共同达到降糖的效果。在本病例中，该患者空腹C肽介于0.3~0.7 nmol/L之间，合并有ASCVD，无论是根据国际共识还是中国共识，均推荐使用具有心血管获益的GLP-1RA以降低ASCVD的风险；另外，该患者体型肥胖，胰岛素抵抗明显，适当减重可以全面改善患者的代谢紊乱状态。

目前已有多种GLP-1RA在国内上市，其中司美格鲁肽是中国首个且唯一具有心血管适应证的GLP-1RA周制剂。近年全球多中心大型临床试验研究SUSTAIN（Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes）系列临床研究共纳入11 000余名糖尿病患者，证实了司美格鲁肽良好的降糖疗效，安全性和心血管代谢获益。SUSTAIN 7是司美格鲁肽和度拉糖肽的“头对头”临床试验^［7］，结果显示，1.0 mg司美格鲁肽治疗40周后糖化血红蛋白降幅高达1.8%，显著优于对照药物（1.5 mg度拉糖肽）。SUSTAIN 6研究即司美格鲁肽的心血管结局试验，研究结果发现，在心血管高风险的T2DM患者中，接受司美格鲁肽治疗的患者主要心血管不良事件发生风险较安慰剂组显著降低26%，非致死性卒中风险降低39%。同时司美格鲁肽还可显著降低肾脏事件风险36%。在SUSTAIN 7研究中，1.0 mg司美格鲁肽治疗40周可显著减低患者体重达6.5 kg，优于其他GLP-RA类药物^［7］。司美格鲁肽的临床使用方法为每周注射一次，可在1 d中任意时间注射，无需根据进餐时间给药。司美格鲁肽的起始剂量为0.25 mg、1次/周。4周后增至0.5 mg、1次/周。在以0.5 mg、1次/周治疗至少4周后，剂量可增至1 mg、1次/周，以便进一步改善血糖控制水平。研究显示，司美格鲁肽2.4 mg、1次/周皮下注射可有效减轻超重或肥胖非糖尿病患者的体重^{［8, 9］}，美国食品药品监督管理局已批准剂量用于减重^［10］，但我国尚未获批。该药物常见的不良反应为恶心和腹泻，程度常较轻微，可耐受，只有极少数患者因为胃肠道不良反应而停止治疗。鉴于以上考虑，我们给患者选择了心血管结局试验证据多、具有良好降糖及减重作用的司美格鲁肽，小剂量开始，患者胃肠道可耐受，进而逐渐调整至有效剂量1.0 mg、1次/周，以期望达到有效的降低远期并发症、延迟寿命、改善生活质量的目的。

综上，糖尿病的管理已进入到综合管理的时代，糖尿病治疗理念已逐渐向兼顾降糖和心血管代谢获益转变。而具有心血管获益的GLP-1RA无疑为糖尿病患者的治疗带来了福音。LADA患者的个体化防治仍是目前治疗的难点，相关药物的应用亦缺乏大型的循证医学数据^［11］。GLP-1RA有望在部分LADA患者的治疗中取得较好的疗效。