报道上海交通大学医学院附属同仁医院内分泌科1例新诊断2型糖尿病患者应用胰岛素短期强化治疗后转换为司美格鲁肽单药治疗，并达到糖尿病逆转的治疗经过。患者为34岁男性，因“口干、多饮、多尿1个月”入院，入院后完善各项检查，明确诊断为2型糖尿病。予胰岛素泵控制血糖5 d，入院后第3天加用司美格鲁肽，出院后予司美格鲁肽1 mg，每周1次皮下注射单药治疗，用药半年后停药，停药3个月后测患者糖化血红蛋白为5.6%，达到糖尿病逆转标准。司美格鲁肽是一种可以平稳控制血糖及减轻体重的新型胰高糖素样肽-1类似物，可单独应用或与其他降糖药物联合应用于肥胖及2型糖尿病肥胖患者，在糖尿病逆转治疗中有积极意义。
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司美格鲁肽是一种新型长效胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物，GLP-1类似物又称胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），可作用于胰岛β细胞，通过刺激胰岛素分泌和降低胰高糖素分泌等机制来降低血糖，其半衰期延长至7 d，这一突破性进展大大提高了糖尿病患者的依从性。司美格鲁肽无论单药应用还是联合其他口服降糖药或胰岛素，均可显著降低糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）。另外，对于肥胖患者，司美格鲁肽的减重效果也十分突出。我们报道1例新诊断的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者使用胰岛素强化治疗后，转为司美格鲁肽治疗的患者，旨在帮助临床医师认识司美格鲁肽在初发糖尿病降糖、减重效应外，对糖尿病逆转的作用，增加对其的认识和使用经验，期望为后续同类患者的治疗提供参考。
患者 男，34岁，主因“口干、多饮、多尿1个月”入院。患者入院随机血糖24.0 mmol/L，血酮0.1 mmol/L（参考值0~0.5 mmol/L），有“多饮、多尿、多食”症状，体重无明显下降，1个月内未自测血糖，来我院门诊就诊。入院后空腹血糖12.1 mmol/L（参考值3.9~6.1 mmol/L），HbA1c 9.9%（参考值4.0%~6.0%），空腹C肽0.7 nmol/L（参考值0.3~1.3 nmol/L）、胰岛素92.2 pmol/L（参考值27.9~83.6 pmol/L），胰岛细胞抗体、胰岛素抗体及谷氨酸脱羧酶抗体均为阴性，尿糖3+，尿酮体-，尿白蛋白/肌酐比值12.9 mg/g（参考值0~30 mg/g），为进一步诊治收入上海交通大学医学院附属同仁医院内分泌科。近1个月患者每天饮水量超过3 L，夜尿3~4次，见泡沫尿，伴有视物模糊，偶有下肢肢端麻木不适，无脚踩棉花感，无间歇性跛行症状。患者喜饮冰镇饮料，无吸烟饮酒等不良嗜好，生活作息尚规律。精神、食欲可，两便正常，体重无明显变化。既往身体健康，否认高血压、冠心病、高脂血症、慢性肾脏病史，否认糖尿病家族史，否认既往胰腺、甲状腺手术史，无长期服用糖皮质激素。有白癜风病史。
入院查体：身高175 cm，体重88 kg，体重指数28.7 kg/m²，颈围39 cm，腰围101 cm，臀围100 cm。生命体征平稳。神志清楚，精神可。体型肥胖，浅表淋巴结无肿大。甲状腺无肿大，心脏、肺、腹无明显异常。双下肢无水肿。病理征未引出。双侧足背动脉搏动稍弱，踝反射、膝反射减弱，10 g尼龙丝检查双侧大足趾，跖骨头1、2、3和5处均感觉对称。双侧足背皮肤温度觉减弱，128 Hz音叉振动觉减弱。四肢肌力Ⅴ级。实验室及辅助检查如下。（1）常规化验检查：尿葡萄糖3+，尿酮体-；血钾3.5 mmol/L（参考值3.5~5.5 mmol/L），血常规、大便常规、感染四项（乙肝两对半、梅毒抗体、艾滋病抗体和丙肝抗体）、肿瘤标志物、凝血功能及肝肾功能正常，血脂相关检查：甘油三酯8.24 mmol/L（参考值0~1.7 mmol/L），总胆固醇6.10 mmol/L（参考值0~5.2 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇0.87 mmol/L（参考值0~1.0 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇2.73 mmol/L（参考值0~2.6 mmol/L）；（2）甲状腺相关检查：甲状腺功能未见异常；（3）骨代谢相关检查：血钙、血磷、甲状旁腺激素及其他相关指标均正常，性激素相关指标正常；（4）糖代谢相关检查：HbA1c 9.9%，糖化白蛋白23.4%（参考值10.8%~17.1%），尿白蛋白/肌酐比值12.9 mg/g，胰岛细胞抗体、胰岛素抗体及谷氨酸脱羧酶抗体均为阴性。患者混合餐糖耐结果如下：空腹血糖12.2 mmol/L，空腹胰岛素92.2 pmol/L，空腹C肽0.7 nmol/L；餐后2 h血糖16.3 mmol/L，餐后2 h胰岛素280.78 pmol/L，餐后2 h C肽1.37 nmol/L。影像学检查肝脏弹性超声提示脂肪肝，甲状腺超声未见明显异常，下肢血管超声未见明显异常，心超、腹部超声均未见明显异常，眼底照相未见微血管瘤，神经传导速度属于正常范围内，胸部CT提示双肺少许纤维灶。
结合病史及检查结果，患者明确诊断为2型糖尿病。治疗：入院后予胰岛素泵，0：00—4：00用量为0.7 U/L，4：00—8：00用量为1.2 U/L，8：00—20：00用量为0.9 U/L，20：00—24：00用量为0.7 U/L强化治疗，餐前量为早中晚餐各4 U，根据患者血糖波动逐步调整胰岛素餐前量由早中晚餐前各4 U改为早中晚餐前各5 U（第3天），再改为早餐前6 U、中餐前5 U、晚餐前6 U（第5天），患者血糖控制较前好转，逐渐减少胰岛素用量，入院第3天加用司美格鲁肽0.5 mg/周。患者血糖控制良好（表1），遵医嘱出院。出院时患者司美格鲁肽改为1 mg，1次/周，并停用所有胰岛素，予以司美格鲁肽单药治疗。
本例患者降糖治疗方案及血糖监测结果
本例患者降糖治疗方案及血糖监测结果
| 住院时间 | 治疗方案 | 血糖水平（mmol/L） | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 胰岛素 | 胰岛素用量（U） | 司美格鲁肽（mg） | 早餐前 | 早餐后 | 中餐前 | 中餐后 | 晚餐前 | 晚餐后 | 睡前 | |
| 第1天 | 胰岛素泵 | 33.2 | — | 11.9 | 16.8 | 12.6 | 13.3 | 10.6 | 13.9 | 12.2 |
| 第2天 | 胰岛素泵 | 33.2 | — | 11.1 | 14.2 | 10.6 | 12.8 | 8.7 | 14.4 | 13.9 |
| 第3天 | 胰岛素泵 | 36.2 | 0.5 | 10.9 | 15.7 | 11.3 | 12.7 | 8.6 | 12.6 | 11.9 |
| 第4天 | 胰岛素泵 | 36.2 | — | 10.8 | 13.0 | 9.1 | 8.5 | 8.5 | 8.9 | 8.9 |
| 第5天 | 胰岛素泵 | 38.2 | — | 9.3 | 10.3 | 7.5 | 9.2 | 8.6 | 9.5 | 10.3 |
| 第6天 | 门冬胰岛素30注射液 | 38.0 | — | 7.4 | 9.8 | 7.2 | 8.9 | 7.1 | 11.0 | 9.2 |
注：—代表这一天未使用司美格鲁肽
随访和结局：患者出院后半年内降糖方案为司美格鲁肽1 mg/周皮下注射，并且于出院后3个月、6个月、9个月至上海交通大学医学院附属同仁医院内分泌科门诊复诊，患者血糖及HbA1c明显好转，体重有明显下降，出院6个月后停用司美格鲁肽，观察停药后血糖及HbA1c是否达标，患者停药后3个月，空腹血糖5.8 mmol/L，HbA1c 5.6%，根据《短期胰岛素强化治疗逆转2型糖尿病专家共识》提出的最新糖尿病逆转定义［1］，此患者达到逆转标准。具体指标变化如表2。
本例患者出院后相关指标随访结果
本例患者出院后相关指标随访结果
| 观察指标 | 出院 | 出院后3个月 | 出院后6个月a | 出院后9个月b |
|---|---|---|---|---|
| 体重（kg） | 88.0 | 81.0 | 78.0 | 76.0 |
| 体重下降的比例（%） | — | 7.96 | 11.37 | 13.64 |
| 体重指数（kg/m²） | 28.70 | 26.45 | 25.47 | 24.82 |
| 糖化血红蛋白（%） | 9.9 | 6.3 | 6.4 | 5.6 |
| 空腹血糖（mmol/L） | 12.2 | 4.8 | 4.8 | 5.8 |
| 餐后2 h血糖（mmol/L） | 16.3 | 4.3 | 5.8 | 5.1 |
| 空腹C肽（nmol/L） | 0.70 | 0.64 | 0.69 | 0.66 |
| 餐后2 h C肽（nmol/L） | 1.37 | 0.95 | 1.20 | 1.00 |
| 空腹胰岛素（mU/L） | 13.23 | 7.09 | 9.73 | 14.06 |
| 餐后2 h胰岛素（mU/L） | 40.31 | 9.10 | 12.16 | 16.57 |
| 稳态模型评估胰岛素抵抗指数 | 2.10 | 0.91 | 1.25 | 1.88 |
| 稳态模型评估β细胞功能指数 | 26.2 | 49.4 | 121.2 | 107.3 |
注：—代表以此为基数计算后续下降比例；a停用司美格鲁肽；b停用司美格鲁肽后3个月
本例患者为青年男性，急性起病，多次测量空腹血糖>7.0 mmol/L，随机血糖>11.1 mmol/L，HbA1c>6.5%，体型肥胖，否认糖尿病家族史，病程中有口干、多饮、多尿，近期无体重变化，无自发酮症酸中毒倾向，考虑T2DM。患者病程短，起病时血糖高，胰岛素及C肽水平尚可，因其为年轻患者，需警惕成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）的可能，患者查谷氨酸脱羧酶抗体阴性，可排除LADA诊断。患者无急慢性胰腺炎、胰腺肿瘤、胰脾切除、腹部创伤、肾上腺疾病等其他内分泌疾病，无特殊用药史、病毒感染史，可排除以上原因导致的特殊类型糖尿病。
随着生活水平的不断提高，我国肥胖及糖尿病患病率在不断攀升，最新调查显示，我国糖尿病患病率为11.2%［2］，且发病逐渐呈现年轻化、超重比例逐渐增加的趋势。T2DM患者存在肝脏和胰腺中过量但可逆的脂肪堆积，这是T2DM发生发展的重要机制，根据这一机制，专家们提出糖尿病逆转的定义［1，3］。有研究表明，病程少于6年的T2DM患者中，大约有一半可以恢复到非糖尿病血糖控制状态［4］。同时，糖尿病逆转的成功率与胰岛β细胞功能有着直接关系，随着T2DM的病程发展，β细胞功能出现进行性衰退，因此，在糖尿病早期积极应用能够保护胰岛β细胞功能的药物对于维持T2DM患者血糖的长期稳定、减少并发症风险，甚至逆转糖尿病有着重要意义。对于一些新诊断的T2DM、HbA1c>9%的患者，根据最新指南建议予以胰岛素强化治疗［5］，短期强化胰岛素治疗（short-term intensive insulin therapy，IIT）可以降低HbA1c，胰岛素泵强化治疗可缓解高糖对于患者胰岛功能的损害，短期内缓解高糖毒性，保护胰岛β细胞。有研究表明，IIT可使HbA1c平均值从（11.25±1.96）%下降到（6.67±1.07）%［6］，但对于初发糖尿病患者而言，IIT只能短期应用，且目前研究无法证明其可以使糖尿病逆转。
有研究表明，许多初发糖尿病患者血糖控制不佳，但胰岛功能尚可，胰岛素分泌水平远高于正常人，糖尿病患者病程早期的高血糖并不是由于胰岛素缺乏，而是因为存在着胰岛素抵抗，进而使胰岛素补偿性分泌增加，当分泌的胰岛素无法满足存在严重胰岛素抵抗的机体需要时，就会出现T2DM［7］。而改善胰岛素敏感性可以有效减少机体胰岛β细胞持续的应激反应及过度的分泌需求，解除应激刺激可以带来胰岛β细胞功能障碍的改善，同时改善胰岛素抵抗及有效保护胰岛β细胞可以使糖尿病逆转。对于肥胖伴T2DM的患者，改善胰岛素抵抗则更有意义，有研究发现，在不伴T2DM的肥胖成年人中，已经普遍存在着胰岛素抵抗现象，而肥胖合并T2DM的患者中，胰岛素抵抗比β细胞功能障碍所致胰岛素分泌不足更为常见且在发病因素中占比更高［7］。GLP-1是一种主要由肠道L细胞产生的激素，属于肠促胰素，具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，进食可以促进GLP-1分泌，进而促进胰岛素分泌，T2DM患者进餐后GLP-1浓度升高幅度小于正常人，这也是患者胰岛素分泌不足的原因之一，而GLP-1类似物可以激活GLP-1受体，促进胰岛素分泌，同时，有研究指出，GLP-1可以显著降低患者稳态模型评估胰岛素抵抗指数、改善多个与胰岛素敏感性相关的指标，缓解了胰岛素抵抗［8］，同时，动物实验已证明，GLP-1可以刺激胰岛β细胞的增殖和分化、抑制其凋亡，从而增加胰岛β细胞的数量［9］。此外GLP-1可以作用于胰岛α细胞，抑制胰高糖素的分泌，作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，旁路抑制胰高糖素的分泌。而且对于饮食控制不佳的糖尿病伴肥胖患者而言，有研究发现摄食中枢的调节受胰岛素敏感性影响，因此GLP-1不仅可以直接改善胰岛素抵抗，还可以间接调节大脑中摄食中枢的多巴胺水平，从两方面帮助患者减轻体重［10］。
本病例报道旨在观察司美格鲁肽对于新诊断的T2DM肥胖患者是否有糖尿病逆转的能力，本例患者随机血糖24.0 mmol/L，体重指数28.7 kg/m²，经过胰岛素强化治疗后转用司美格鲁肽，患者血糖逐渐平稳达标，并在出院后用药6个月予以停药，停药后3个月患者血糖及HbA1c均达到糖尿病逆转定义。此外，司美格鲁肽不仅有降血糖的作用，对于肥胖患者的减重效果也较为显著，本例患者用药半年后体重下降较诊断T2DM时下降超过10%。患者在随访过程中也未出现低血糖的症状，血糖控制平稳，体重显著降低，实现了糖尿病逆转。
GLP-1类似物有很多种，其中艾塞那肽半衰期为2.4 h，洛塞那肽半衰期为4 d，度拉糖肽半衰期为4.7 d，而司美格鲁肽的半衰期可以长达7 d左右，比度拉糖肽和洛塞那肽都要更长，这意味着患者可以每周仅需要注射1次，这提高了患者的依从性［11］。对于肥胖患者而言，司美格鲁肽表现出来的减重效果非常显著，有研究表明，在52周内患者耐受性良好，与安慰剂相比，在所有剂量下均表现出临床相关的体重减轻［12, 13］。尽管GLP-1类似物有很多好处，但是其潜在的安全问题不容忽视，如低血糖、胃肠道不良反应、胰腺安全性（胰腺炎和胰腺癌）、甲状腺癌、胆囊结石、心血管疾病、急性肾损伤、糖尿病视网膜病变和过敏反应。有研究表明，司美格鲁肽会引起轻度和短暂的胃肠道紊乱，增加胆结石的风险，但迄今为止，这些情况的发生率极低，考虑到其减重作用以及严重不良事件的低风险，司美格鲁肽对于T2DM患者总体有益［14］，另外，司美格鲁肽对于心血管事件的预后也是有益的［15, 16］。因此，从目前的研究来看，使用司美格鲁肽的安全性是可以保证的。但其在有甲状腺髓样癌个人或家族史的患者和内分泌肿瘤综合征患者中是禁用的，对于疑似或确诊的胰腺炎患者，不推荐使用，对于1型糖尿病也不适用［17］。糖尿病是终身性疾病，体重管理在新诊断的T2DM逆转的诊疗中是非常重要的，减少15%或更多的体重将给T2DM患者带来极大的临床获益，且是任何其他降低血糖的干预措施无法实现的［18］。
在临床实践中，有多种治疗方案可以实现体重控制，最终可以达到糖尿病的逆转，比如胰岛素强化治疗联用GLP-1，或者GLP-1与二甲双胍及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联用。但根据本例患者观察，单独使用GLP-1也可实现糖尿病逆转，且相较于其他实现糖尿病逆转的方法，其有着独特的优势。在GLP-1RA中，司美格鲁肽的半衰期长达7 d，每周只需注射1次，这简化了治疗方案，大大提高了患者的依从性。本例患者用药半年后停药，随访患者HbA1c及体重均有持续性改善，所以，对于肥胖或者新诊断的T2DM患者，早期应用司美格鲁肽可以平稳控制血糖、带来减重获益，实现糖尿病逆转，改善患者的长期预后。但司美格鲁肽也有着起效较慢的缺点，在单药治疗时具有一定的风险，仍需更多的临床试验进一步研究，指导临床治疗及用药。
所有作者声明无利益冲突
