报道1例在贵州医科大学第二附属医院内分泌科诊断的成人肥胖2型糖尿病使用艾塞那肽治疗后，转换为司美格鲁肽获得良好降糖、减重效果的患者，并进行文献复习。患者为55岁男性，因“发现血糖升高10年”入院，入院后完善各项检查，诊断为2型糖尿病。予艾塞那肽10 μg早晚餐前1 h皮下注射联合吡格列酮二甲双胍、达格列净治疗1年后血糖控制不佳，体重下降不明显。转换为司美格鲁肽0.5 mg（1次/周）皮下注射联合达格列净10 mg（1次/d）、二甲双胍1.0 g（2次/d）降血糖方案治疗。3个月后血糖控制良好，体重下降明显，患者满意。
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司美格鲁肽是一种胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），与天然人胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）有94%的结构同源性。GLP-1是一种由30个氨基酸组成的肠促胰岛素激素，餐后由回肠远端、结肠近端和迷走神经的L细胞分泌，具有降糖和减重的作用［1］。GLP-1受体遍布全身，其中，胰腺、胃肠道、心脏和大脑中的GLP-1受体比较特殊，它们在糖尿病、体重管理和心脏保护中发挥重要作用。在胰腺，GLP-1上调胰岛β细胞分泌胰岛素，同时增加全身胰岛素敏感性，GLP-1还作用于胰岛α细胞，减少胰高糖素的释放，起到降糖作用而不会出现低血糖。在胃肠道，GLP-1可以减慢胃肠动力，增加饱腹感，作用于下丘脑，通过增加饱腹感信号来调节食欲，从而起到降重效果。SUSTAIN 3研究结果显示，在采用1~2种口服降糖药治疗基础上血糖控制不佳的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）人群中，加用司美格鲁肽降糖、减重疗效均显著优于艾塞那肽周制剂［2］。我们报道1例肥胖T2DM使用艾塞那肽治疗后，转换为司美格鲁肽取得良好降糖、减重效果的患者，期望为后续同类患者的治疗提供参考。
患者 男，54岁。因“发现血糖升高10年，视物模糊、多饮2周”入院。患者10年前因体检发现空腹血糖升高，于外院诊断为糖尿病（具体不详）。长期采用门冬胰岛素30 U三餐时皮下注射联合二甲双胍1.0 g（2次/d）降糖治疗，空腹血糖波动于9~12 mmol/L，餐后血糖为17~20 mmol/L，体重增加约10 kg。1年前患者出现肢端麻木，于贵州医科大学第二附属医院内分泌科住院，诊断为T2DM合并周围神经病变，合并视网膜病变；肥胖症；代谢性综合征；脂肪肝；血脂异常；高血压病1级（很高危组）。给予艾塞那肽注射液10 μg早晚餐前1 h皮下注射联合吡格列酮二甲双胍片1片（每片含吡格列酮15 mg+二甲双胍500 mg，3次/d）、达格列净10 mg（1次/d）降糖治疗。出院3个月体重下降约5 kg后，再无明显下降，血糖控制不理想。2周前患者出现视物模糊，多饮，于2022年3月再次于我院住院治疗。患者精神、饮食可，大便如常，小便每日10余次，每次约250 ml，体重近6个月以来无明显下降。
既往史：有高血压病史8年，血压最高达150/92 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），长期服用培哚普利叔丁胺片4 mg（1次/d）降压治疗，血压控制可；痛风病史4年，未正规治疗；否认冠心病、传染病病史，否认外伤、手术史，否认输血史，否认食物及药物过敏史。否认吸烟、饮酒史。家族中1个弟弟患有糖尿病，否认高血压、冠心病家族史。
入院查体：身高175 cm，体重100 kg，体重指数32.7 kg/m2，腰围118 cm，臀围123 cm，腰臀比0.96。生命征平稳，神志清楚，精神可。肥胖体型，浅表淋巴结无肿大。甲状腺未扪及，心、肺、腹无明显异常，双下肢无水肿，病理征未引出。双侧足背动脉搏动正常，双下肢痛觉、温度觉、振动觉正常，双侧10 g弹力丝试验阳性。
常规化验检查：血尿酸486.2 μmol/L（参考值90~413 μmol/L），空腹血糖11.04 mmol/L（参考值3.9~6.1 mmol/L），甘油三酯4.06 mmol/L（参考值0~1.7 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇0.69 mmol/L（参考值0.8~1.9 mmol/L），总胆固醇5.0 mmol/L（参考值3.4~6.5 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇2.78 mmol/L（参考值2.0~3.6 mmol/L），肾功能、肝功能、电解质未见异常。血、尿、便常规，传染病系列检查（乙肝两对半、梅毒抗体、艾滋病抗体和丙肝抗体）均未见异常。
甲状腺相关检查：甲状腺功能未见异常。
糖尿病相关检查：糖化血红蛋白9.1%，尿白蛋白/肌酐比值正常。混合餐C肽释放实验结果见表1。
患者混合餐C肽释放试验结果
患者混合餐C肽释放试验结果
| 测量时间 | 葡萄糖（mmol/L） | C肽（ng/ml） |
|---|---|---|
| 空腹 | 11.04 | 4.01（参考值0.77~3.08） |
| 餐后1 h | 15.20 | 5.67 |
| 餐后2 h | 15.15 | 6.05 |
患者行神经传导速度检查，四肢末梢见糖尿病周围神经病变，且处于功能减退期。眼底检查无异常。腹部超声提示肝脏增大，脂肪肝，双肾结石、左肾囊肿，胆、胰、脾未见异常；心脏超声示左房、左室稍大。颈动脉超声示双侧颈总动脉内中膜稍增厚，双侧颈动脉粥样硬化斑。胸部CT示左肺上叶小结节影、左冠状动脉壁钙化斑块。
结合患者的临床特征，中年男性，长病程，多次测空腹血糖>7.0 mmol/L，糖化血红蛋白>6.5%，体型肥胖，有糖尿病家族史，病程中无“三多一少”症状，无自发酮症酸中毒倾向，C肽释放实验提示胰岛功能良好，诊断为T2DM。院外长期使用大剂量胰岛素治疗，血糖控制不佳，体重呈进行性增加，糖化血红蛋白9.2%。1年前改为艾塞那肽注射液联合吡格列酮二甲双胍、达格列净后体重有所下降，但下降幅度不大，血糖控制仍不理想，糖化血红蛋白9.1%。此次入院后予司美格鲁肽起始剂量为0.25 mg（1次/周）皮下注射联合二甲双胍1.0 g（2次/d）、达格列净10 mg（1次/d）降糖治疗，4周后司美格鲁肽增至0.5 mg（1次/周）皮下注射治疗。3个月后血糖控制良好，体重下降12 kg，腰围缩小20 cm（表2）。
患者不同时间降糖方案及指标监测结果
患者不同时间降糖方案及指标监测结果
| 时间 | 治疗方案 | 体重（kg） | 腰围（cm） | 内脏脂肪面积（cm2） | 糖化血红蛋白（%） | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 注射用药 | 口服降糖药 | |||||
| 2021年3月以前 | 门冬胰岛素30 U三餐时 | 二甲双胍1.0 g（2次/d） | 105.8 | 118 | 187.4 | 9.2 |
| 2021年3月 | 艾塞那肽5 μg（2次/d） | 吡格列酮二甲双胍1片（3次/d）+达格列净10 mg（1次/d） | 105.8 | 118 | 187.4 | 9.2 |
| 2021年9月 | 艾塞那肽10 μg（2次/d） | 吡格列酮二甲双胍1片（3次/d）+达格列净10 mg（1次/d） | 100.5 | 114 | 186.0 | 8.1 |
| 2022年3月 | 司美格鲁肽0.25 mg（1次/周） | 二甲双胍1.0 g（2次/d）+达格列净10 mg（1次/d） | 100.0 | 118 | 185.2 | 9.1 |
| 2022年6月 | 司美格鲁肽0.5 mg（1次/周） | 二甲双胍1.0 g（2次/d）+达格列净10 mg（1次/d） | 88.0 | 98 | 122.3 | 6.6 |
注：吡格列酮二甲双胍每片含吡格列酮15 mg、二甲双胍500 mg
近10年以来降糖理念不断的变迁，从2004年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）指南和中华医学会糖尿病学分会制订的指南强调强化降糖，到2008年ADA指南和2010年中国指南提出个性化降血糖方案，到最新指南强调个性化治疗和心血管结局［3］，越来越强调糖尿病患者的个性化管理。需评估患者的主要特征，包括合并症［即动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）、慢性肾脏病和心力衰竭］和临床特征（即年龄、糖化血红蛋白和体重）。需要考虑影响治疗选择的特定因素，包括个体化的糖化血红蛋白目标、对体重和低血糖的影响、治疗方案的复杂性（如频率、用药方式）和选择提高患者依从性和治疗持久性的治疗方案。
针对本例患者中年起病，糖尿病病史较长，体型肥胖，长期生活方式管理不佳，病程中长期使用大剂量胰岛素降血糖治疗，血糖控制不佳，存在胰岛素抵抗，C肽释放实验提示胰岛功能良好，入院诊断为T2DM，合并糖尿病周围神经病变，还合并高血压病，高脂血症、双侧颈动脉粥样硬化、痛风、脂肪肝等，在采用胰岛素治疗期间体重呈进行性增加，1年前改为艾塞那肽、吡格列酮二甲双胍、达格列净治疗后糖化血红蛋白不达标，体重减轻约5 kg后处于平台期而后无进一步下降。结合该患者的糖化血红蛋白、体重、合并症，考虑治疗需求，为其制定既兼顾降糖疗效又兼顾心血管获益、减重循证医学证据较强的降血糖方案。SUSTAIN 3研究显示，在1~2种口服降糖药治疗基础上血糖控制不佳的T2DM人群中，加用司美格鲁肽降糖、减重疗效均显著优于艾塞那肽周制剂，两组安全性相似［2］。所以将该患者降糖方案改为司美格鲁肽（1次/周）皮下注射，联合二甲双胍、达格列净治疗，3个月后患者得到满意的治疗效果，艾塞那肽转换为司美格鲁肽治疗后糖化血红蛋白达标，体重继续下降12 kg，腰围缩小20 cm，无明显的胃肠道反应，未出现低血糖。
司美格鲁肽是以天然人GLP-1分子为基础，通过第8位氨基酸替换（丙氨酸➝α-氨基异丁酸），抵抗二肽基肽酶Ⅳ降解和第34位氨基酸（赖氨酸➝精氨酸）防止C-18脂肪二酸侧链结合到错误位点，同时在第26位赖氨酸上链接间隔基和C-18脂肪二酸侧链，与白蛋白紧密结合，使其肾脏清除减少并保护其不被代谢降解，半衰期显著延长，稳态期血药浓度平稳，实现每周给药1次［4］，提高患者的依从性，同时保留了高达94%的GLP-1氨基酸序列同源性［5］，具有较好的安全性。司美格鲁肽使用简单易行，半衰期长达7 d，仅需每周1次皮下注射，操作方便，该患者使用司美格鲁肽依从性优于艾塞那肽每日2次皮下注射。
司美格鲁肽在降糖方面能够“按需”促进胰岛素分泌，改善β细胞应答至健康人水平［6］，实现按需降低糖化血红蛋白水平，基线糖化血红蛋白越高，降糖幅度越大。它的降糖机制是作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的合成和分泌起到降糖作用，刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞的凋亡，增加胰岛β细胞数量，具有保护胰岛功能的作用。司美格鲁肽还可以作用于胰岛α细胞，抑制释放胰高糖素，减少肝糖的释放。作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，参与抑制胰高糖素的分泌等机制来降低血糖。司美格鲁肽降低血糖的机制还涉及轻微延迟餐后早期胃排空，从而降低餐后血液循环中血糖升高的速度，作用于下丘脑抑制食欲，可使连续3餐随意进餐的能量摄入降低18%~35%，通过这些作用共同达到降糖的效果。
SUSTAIN 3研究是司美格鲁肽和艾塞那肽周制剂的“头对头”临床试验［2］，结果显示司美格鲁肽降低糖化血红蛋白疗效显著优于艾塞那肽，糖化血红蛋白达标患者比例显著高于艾塞那肽。SUSTAIN China研究结果也显示，在中国人群中，司美格鲁肽可显著降低糖化血红蛋白达1.8%［7］，糖化血红蛋白达标率（<7.0%）高达86.1%［7］，且低血糖发生率极低。本例患者从艾塞那肽转换成司美格鲁肽降血糖治疗3个月后，显示糖化血红蛋白降低达2.5%，降幅优于艾塞那肽，有显著的降糖疗效，未发生低血糖反应。
1/3的中国T2DM患者合并超重/肥胖，超重/肥胖与高脂血症、高血压、心脏病及卒中关系密切［8］，显著增加心血管疾病、癌症及死亡风险［9］。内脏脂肪增加影响T2DM患者的血糖控制，增加胰岛素用量，使得血糖控制难度增加［10］。在减重方面，SUSTAIN研究显示，司美格鲁肽减重效果明显，体重减少达6.5 kg，SUSTAIN China研究中国队列中，司美格鲁肽减重达4.0 kg。同时，司美格鲁肽0.5 mg和1.0 mg均能够减小腰围，最高可达6 cm，满足糖尿病患者的缩围需求［11］。因此，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》推荐，鉴于GLP-1RA等降血糖药物具有不同程度的减重效果，体重指数≥27 kg/m2的T2DM患者可在生活方式干预的基础上使用GLP-1RA等药物［3］。本例患者体型肥胖，腰围>90 cm，内脏脂肪多，病程中使用大剂量胰岛素降血糖治疗，体重呈进行性增加，血糖控制差，改为艾塞那肽、吡格列酮二甲双胍、达格列净治疗后体重有所下降，但仍未到达标准体重，且腰围、内脏脂肪下降不明显。转换为司美格鲁肽方案后，体重进一步降低，腰围、内脏脂肪面积缩小，血糖控制满意。
对于肥胖、合并ASCVD或ASCVD高危因素的T2DM患者，在生活方式干预和二甲双胍治疗基础上，无论糖化血红蛋白水平是否达标，建议联合应用有ASCVD获益证据的GLP-1RA或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗［3］。在综合评估后，为本例患者同时应用了GLP-1RA（司美格鲁肽）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（达格列净），患者治疗效果满意，无明显不良反应。
综上，应用其他GLP-1RA制剂治疗的肥胖T2DM患者，若糖化血红蛋白未达标，体重下降不显著，患者迫切需要减重、降糖，可考虑转换为司美格鲁肽治疗。
所有作者声明无利益冲突
