回顾性分析西安交通大学第一附属医院收治的1例长病程、超重2型糖尿病患者使用胰岛素泵强化治疗方案，加用二甲双胍、达格列净及利拉鲁肽，在持续葡萄糖监测辅助下快速平稳降糖并实现方案转换的过程。患者女性，49岁，以“血糖升高20年，控制不佳1年余”为主诉入院。院前应用地特胰岛素10 U每晚1次皮下注射联合门冬胰岛素10、8、8 U三餐前皮下注射，入院糖化血红蛋白12.9%。入院后予以胰岛素泵强化治疗并行持续葡萄糖监测。全天胰岛素泵佩戴期间每日最大胰岛素总量为54 U，血糖控制后加用二甲双胍片（500 mg，4次/d）联合达格列净（10 mg，1次/d）和利拉鲁肽（0.6 mg，皮下注射，1次/d）治疗，胰岛素迅速减量至停用。二甲双胍片、达格列净、利拉鲁肽联合方案可减少患者胰岛素用量、带来心血管获益并有显著减重疗效，值得推广。
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对于初诊或病程长、血糖控制不佳的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，胰岛素强化治疗是目前常规治疗手段。临床中使用持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）和持续葡萄糖监测系统（continuous glucose monitoring system，CGMS）配合的“双C”疗法［1］，可通过全面了解患者的血糖情况，从而精准调整胰岛素泵中胰岛素剂量，使血糖平稳快速达标，缩短住院时间。强化后需根据患者并发症及合并症情况，进行个体化方案选择。我们报道1例长期血糖控制不达标的T2DM患者，入院使用“双C”疗法，转化期间使用利拉鲁肽与胰岛素泵进行剂量调整，入院10 d血糖从居高不下，到快速、平稳血糖达标，为优化此类患者的治疗提供参考。
患者 女，49岁。以“血糖升高20年，控制不佳1年余”入院。20年前体检发现血糖升高，空腹血糖8.0 mmol/L，餐后血糖12 mmol/L，诊断“T2DM”，口服二甲双胍，血糖控制尚可。5年前因心肌炎后换用精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R）10、8 U早晚餐前皮下注射，测空腹血糖6~7 mmol/L，餐后血糖11.0 mmol/L。2年前因血糖控制不佳换用四针方案。近1年使用地特胰岛素10 U睡前，门冬胰岛素10、8、8 U三餐前皮下注射，多次测空腹血糖8~12 mmol/L，餐后血糖14~16 mmol/L。近1周空腹血糖14.0~15.6 mmol/L，餐后血糖13.0~16.4 mmol/L，近1年体重增加5 kg，为进一步诊治，门诊以“T2DM”收住院。入院查体：体温36.5 ℃，心率90 次/min，呼吸20 次/min，血压130/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高169 cm，体重79 kg，体重指数27.7 kg/m2。神志清，精神可，心、肺、腹查体未见显著异常，双下肢无水肿，双侧病理征阴性。辅助检查：空腹血糖9.80 mmol/L，空腹胰岛素10.69 mmol/L，空腹C肽1.82 ng/ml。糖化血红蛋白12.9%。尿白蛋白/肌酐比值14.77 mg/g。总胆固醇5.27 mmol/L，甘油三酯2.78 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.59 mmol/L。颈部血管超声：双侧颈动脉粥样斑块形成。眼底照相、肌电图及尿白蛋白/肌酐比值未见异常。甲状腺B超未见异常。入院诊断：（1）T2DM、糖尿病周围血管病变；（2）高脂血症。入院治疗经过：入院前已经“三短一长”治疗2年，近1年血糖控制不佳，入院后予以CSII强化降糖治疗并行CGM。因患者存在糖尿病周围血管病变，同时体重指数>24 kg/m2，故入院第4天起加用利拉鲁肽、二甲双胍及达格列净协助降糖治疗（“221”方案），此后据每日血糖逐步减少胰岛素剂量并直至停用（表1）。同时患者血糖均值及血糖变异系数（coefficient of variation，CV）减少，葡萄糖在目标范围内时间（time in range，TIR）增加，葡萄糖高于目标范围内时间（time above range，TAR）减少（表2）。整个住院期间血糖控制较好且低血糖风险低（TIR为93.9%、TAR为6%及葡萄糖低于目标范围内时间为0.1%）。比较各治疗阶段每日血糖图谱，加用“221”方案后餐后血糖改善显著，血糖波动减少，控制血糖有效达标。出院时患者血糖达标，体重减轻2 kg。出院后继续利拉鲁肽1.2 mg/d皮下注射，达格列净10 mg/d，二甲双胍片500 mg早餐前、睡前口服协助降糖治疗，血糖控制达标（表2）。随诊时血糖达标，目前继续上述治疗方案。
患者住院及随访期间降糖方案
患者住院及随访期间降糖方案
| 日期（2022年） | 胰岛素剂量 | 其他药物 |
|---|---|---|
| 院前 | ||
| 6月1日 | 地特胰岛素 10 U、睡前皮下注射；门冬胰岛素10、8、8 U，三餐前皮下注射 | 无 |
| 住院 | ||
| 6月2日 | 胰岛素泵：基础率22 U；大剂量10、8、8 U | 无 |
| 6月3日 | 胰岛素泵：基础率28 U；大剂量10、8、8 U | 无 |
| 6月4日 | 胰岛素泵：基础率28 U；大剂量10、8、8 U | 无 |
| 6月5日 | 胰岛素泵：基础率26 U；大剂量6、4、4 U | 利拉鲁肽0.6 mg、1次/d皮下注射；二甲双胍500 mg、4次/d；达格列净10 mg、1次/d |
| 6月6日 | 胰岛素泵：基础率18 U；大剂量6、4、4 U | 利拉鲁肽0.6 mg、1次/d皮下注射；二甲双胍500 mg、4次/d；达格列净10 mg、1次/d |
| 6月7日 | 胰岛素泵：基础率8 U；大剂量4、3、3 U | 利拉鲁肽0.6 mg、1次/d皮下注射；二甲双胍500 mg、4次/d；达格列净10 mg、1次/d |
| 6月8日 | 无 | 利拉鲁肽1.2 mg、1次/d皮下注射；二甲双胍500 mg、4次/d；达格列净10 mg、1次/d |
| 6月8—9日 | 无 | 利拉鲁肽1.2 mg、1次/d皮下注射；二甲双胍500 mg、4次/d；达格列净10 mg、1次/d |
| 6月10—11日 | 无 | 利拉鲁肽1.2 mg、1次/d皮下注射；二甲双胍500 mg、2次/d；达格列净10 mg、1次/d |
| 出院 | ||
| 6月12—16日 | 无 | 利拉鲁肽1.2 mg、1次/d皮下注射；二甲双胍500 mg、2次/d；达格列净10 mg、1次/d |
患者住院期间及院外随访CGM参数
患者住院期间及院外随访CGM参数
| 指标 | CSII （6月2—4日） | CSII+“221方案”a （6月5—7日） | “221方案”a （6月8—11日） | 住院期间 （6月2—11日） | 院外随访 （6月12—16日） |
|---|---|---|---|---|---|
| MG（mmol/L） | 7.63 | 6.76 | 6.39 | 6.81 | 6.66 |
| CV（%） | 34.38 | 24.53 | 17.93 | 26.92 | 19.15 |
| TAR（%） | 19.7 | 3.8 | 0 | 6.0 | 2.7 |
| TIR（%） | 80.0 | 96.2 | 100 | 93.9 | 97.3 |
| TBR（%） | 0.3 | 0 | 0 | 0.1 | 0 |
注：CGM为持续葡萄糖监测；MG为平均葡萄糖；CV为变异系数；TAR为葡萄糖高于目标范围内时间；TIR为葡萄糖在目标范围内时间；TBR为葡萄糖低于目标范围内时间；CSII为持续胰岛素皮下输注；a二甲双胍、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、胰高糖素样肽-1受体激动剂联合的降糖方案
本文我们回顾了1例病史20年，胰岛素治疗5年、入院前显著高血糖状态的T2DM患者。为了尽快解除高糖毒性，入院初应用CSII强化降糖，后续依据并发症及减重需求加用利拉鲁肽、达格列净及二甲双胍降糖。与传统指血测定相比，CGM可以提供更全面的血糖信息，发现不易被传统监测方法所检测到的高血糖和低血糖［2］，为治疗方案调整及药物剂量调整提供准确的临床依据［3］。在强化降糖及治疗调整期间，我们根据CGM调整胰岛素泵剂量。住院期间完成方案转换，血糖平稳、安全达标，患者治疗满意度高。
胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种肠促胰素，半衰期不足2 min，分泌入血后迅速被二肽基肽酶Ⅳ降解并被肾小球滤过清除［4］。GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonist，GLP-1RA）则通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空，并可通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而发挥降低血糖作用，尤其以降低餐后血糖为主，并可进一步减少血糖波动性［5］。同时，有研究报道利拉鲁肽联合胰岛素可使胰岛素剂量减少66%［6］。因此，我们加用利拉鲁肽后胰岛素迅速减量，在出院前停用。同时从CGM每日图谱可见，加用利拉鲁肽后患者餐后血糖以及TAR明显改善、日内血糖波动减少。
从远期获益角度，由于GLP-1RA可降低主要心血管不良事件，美国糖尿病学会及欧洲心脏病学会均把GLP-1RA作为合并动脉硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的二联治疗的首选［7, 8］。我国《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》［9］也指出，合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者，不论HbA1c是否达标，都应加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）。而GLP-1RA中的利拉鲁肽在改善胰岛素抵抗和糖脂代谢中发挥重要作用［10］，并且能促进β细胞增殖和减少凋亡、改善胰岛功能［11］。除外心血管获益，利拉鲁肽显著的减重优势也是我们选择该药物的原因［6］。
针对超重或肥胖T2DM患者，可优先选用具有减重作用的降糖药物，打破不良代谢循环，改善糖尿病不良结局，在治疗时可采用2种甚至3种不同作用机制的药物联合治疗［9］，目前临床常用的有二甲双胍、SGLT2i和GLP-1RA，即“221”方案。其中，二甲双胍作为治疗T2DM一线药物，其本身通过抑制内源性葡萄糖的生成，增加外周组织对葡萄糖摄取、抑制食欲、增加胰岛素敏感性等作用发挥降糖作用，也具有减轻体重的作用。SGLT2i通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄来达到降低血糖的目的，降糖同时亦有减重效果。连同GLP-1RA，三种药物机制互补，协同降糖、减重效果显著。
综上所述，“双C”治疗作为一种“人工胰岛”的前身，对T2DM强化治疗效果明显；而长期方案治疗选用“221”方案兼顾降糖、减重和心血管远期获益；CGM则全面提供血糖信息，有助降糖方案平稳转换，值得临床推广。
所有作者声明无利益冲突
