司美格鲁肽是一种胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）周制剂，以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌、降低胰高糖素分泌，并能够延缓餐后早期胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖的作用。其降糖作用显著，单独使用发生低血糖的风险小，兼具减重、降压、改善血脂谱，且具有明确的心血管保护作用，还可带来潜在的肾脏获益。半衰期7 d，可每周1次给药，能维持平稳的血药浓度。我们报道1例合并高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肾功能不全2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者使用司美格鲁肽治疗的过程，以期为后续同类患者的治疗提供参考。

患者 男，59岁。主因“发现血糖升高5 d”入院。患者5 d前测空腹血糖10.9 mmol/L，餐后2 h血糖18 mmol/L，自行服用盐酸二甲双胍、阿卡波糖，为进一步诊治收入山东中医药大学附属医院内分泌科。患者自觉乏力倦怠，视物模糊，偶有心慌胸闷，休息后可缓解，无口干口渴、手足麻木，双下肢无水肿，近期体重无明显变化，纳可，睡眠差，小便有泡沫，大便正常。既往有高血压病史30年，血压最高达200/120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），现口服氯沙坦钾片50 mg（1次/d）、硝苯地平控释片30 mg（1次/d），血压控制在135/95 mmHg左右；冠状动脉粥样硬化性心脏病史25年，现口服阿司匹林肠溶片0.1 g（1次/d）；高脂血症病史3年，现口服阿托伐他汀钙片20 mg（1次/d）。寻常型银屑病病史5年。33年前行阑尾切除术。否认食物药物过敏史，无嗜酒史，无吸烟史。家族中1个妹妹患有高血压病，否认糖尿病家族史，否认家族遗传病史。

入院查体：身高1.70 m，体重90 kg，体重指数31.14 kg/m²，发育正常，神志清楚，生命体征平稳。体型肥胖，浅表淋巴结无肿大，头枕部皮肤可见7 cm×10 cm片状脱屑，色红。心、肺、腹部查体未见明显异常。双下肢无水肿，皮温、皮色正常，痛觉、温度觉、振动觉正常，双侧10 g弹力丝试验阴性，双侧足背动脉搏动正常。生理反射存在，病理反射未引出。

实验室及辅助检查：（1）常规化验检查：尿潜血+，尿蛋白+；血肌酐115 μmol/L（参考值57~97 μmol/L），总胆固醇5.02 mmol/L（参考值3.0~5.7 mmol/L），甘油三酯2.08 mmol/L（参考值0.4~1.7 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇0.8 mmol/L（参考值>1.04 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇3.24 mmol/L（参考值<3.63 mmol/L），估算的肾小球滤过率58.83 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1［参考值>90 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］。血常规、大便常规、电解质、心肌酶谱、凝血功能、肝功能未见明显异常。（2）甲状腺相关检查：甲状腺彩色超声、甲状腺功能未见明显异常。（3）骨代谢相关检查：血钙、血磷、甲状旁腺激素及其他骨代谢指标未见明显异常。（4）糖尿病相关检查：空腹血糖8.12 mmol/L（参考值3.9~6.1 mmol/L），糖化血红蛋白7.6%（参考值4.0%~6.5%），空腹C肽5.27 ng/ml（参考值1.1~4.4 ng/ml），空腹胰岛素32.52 μU/ml（参考值2.6~24.9 μU/ml）。抗胰岛素细胞抗体、抗胰岛细胞抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体均为阴性。（5）心电图：窦性心律，T波改变。（6）影像学检查：心脏彩色超声示高血压型心脏病超声改变；腹部彩色超声示中度脂肪肝、双肾多发囊肿；颈动脉彩色超声示局部粥样斑块形成；下肢血管彩色超声示双下肢动脉粥样硬化并局部斑块形成。（7）眼底检查：视网膜散在微血管瘤，动脉稍细。

患者入院诊断为T2DM、肾功能不全、糖尿病视网膜病变（双）、高血压病3级（极高危）、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高脂血症、寻常型银屑病、肥胖症。结合患者的病情特点，停用盐酸二甲双胍、阿卡波糖，改为口服达格列净10 mg（1次/d），皮下注射司美格鲁肽0.25 mg（1次/周），调整治疗方案后患者血糖控制较前改善，自觉食欲减退，未出现明显胃肠道不适，未发生低血糖，1周体重下降1.2 kg。4周后根据血糖情况，调整方案为司美格鲁肽0.5 mg（1次/周），停用达格列净。

患者用药36周后门诊复查，糖化血红蛋白5.5%，血肌酐105 μmol/L，总胆固醇4.95 mmol/L，甘油三酯1.53 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.85 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.45 mmol/L，估算的肾小球滤过率为60.90 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，尿微量白蛋白42.7 mg/L，尿白蛋白/肌酐比值未见异常。患者空腹血糖控制在5~6 mmol/L，餐后2 h血糖控制在6~8 mmol/L。体重83 kg（减少7 kg），体重指数28.72 kg/m²。平素血压控制在130/90 mmHg。患者无明显胃肠道不适，无明显心脏不适、低血糖及其他不良反应，对治疗方案满意，依从性较好。患者治疗方案及血糖控制情况见表1。

点击查看表格

表1

患者治疗方案及血糖控制情况

表1

患者治疗方案及血糖控制情况

治疗时间	治疗方案	血糖（mmol/L）
		空腹	早餐后	午餐前	午餐后	晚餐前	晚餐后	睡前
1 d	二甲双胍0.5 g（3次/d）+阿卡波糖50 mg（3次/d）	8.1	9.3	9.5	13.6	11.7	12.0	10.5
2 d	达格列净10 mg（1次/d）+司美格鲁肽0.25 mg（1次/周）	8.2	未测	8.9	12.3	11.9	11.6	10.2
16 d	达格列净10 mg（1次/d）+司美格鲁肽0.25 mg（1次/周）	5.4	6.9	5.7	7.8	6.0	7.5	6.3
4周	司美格鲁肽0.5 mg（1次/周）	6.0	7.4	6.5	7.9	6.2	7.9	5.8
15周	司美格鲁肽0.5 mg（1次/周）	5.9	7.3	7.2	8.1	5.3	7.8	未测
30周	司美格鲁肽0.5 mg（1次/周）	5.9	7.9	6.2	7.2	6.1	未测	未测

为该患者确定治疗方案时，根据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》，无论糖化血红蛋白水平是否达标，T2DM患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）、ASCVD高风险、心力衰竭或慢性肾脏病，建议首先联合有心血管疾病和慢性肾脏病获益证据的GLP-1RA或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）^［1］。美国糖尿病学会2022年指南推荐，对患有ASCVD或有ASCVD危险因素、心力衰竭和（或）糖尿病肾脏病的T2DM患者使用具有心脏保护作用的GLP-1RA和（或）SGLT2i可作为降低心脑血管和肾脏风险的综合方法之一^［2］。且已有动物实验及临床研究表明，GLP-1RA对T2DM合并银屑病的治疗有一定的改善作用，其机制可能与减轻炎症反应有关^［3］。

本例患者既存在肾功能不全，又合并高血压病及冠状动脉粥样硬化性心脏病史、寻常型银屑病病史，考虑药物带来的心肾获益及对银屑病的改善作用，给予了达格列净联合司美格鲁肽治疗，司美格鲁肽达到0.5 g（1次/周）维持剂量后，根据血糖情况停用达格列净。出院后随访结果显示，接受司美格鲁肽治疗36周后，患者血糖达标，糖化血红蛋白水平下降2.1%，体重下降7%，血压稳定，收缩压下降约5 mmHg，估算的肾小球滤过率提高，肾功能无明显下降。不仅血糖控制良好，多重心血管危险因素都获得明显改善。但血脂仍未达标，应进一步降脂治疗，尿微量白蛋白略升高，嘱患者定期复查。

司美格鲁肽是一种新型长效GLP-1类似物，与人GLP-1有94%的序列同源性，可以选择性地结合并激活GLP-1受体。它通过刺激胰岛素分泌和降低胰高糖素分泌的机制来降低血糖，两者均为葡萄糖依赖性，因此当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激，胰高糖素的分泌受到抑制从而降低血糖。它的这个特性也决定了单独使用司美格鲁肽时发生低血糖的风险较小。司美格鲁肽降低血糖的机制还涉及轻微延迟餐后早期胃排空。虽然已有多个GLP-1RA（如艾塞那肽、度拉糖肽等）都可以实现每周1次注射，但司美格鲁肽的半衰期显著长于前述药物，其主要机制是与白蛋白结合，使其肾清除率降低并保护其不被代谢降解，并能抵抗二肽基肽酶Ⅳ的降解，进一步延长其半衰期至7 d，维持平稳的血药浓度。同时值得注意的是，司美格鲁肽代谢方式类似大分子蛋白，没有特定的代谢器官，而是在组织中广泛代谢，因此，用药不受肝肾功能影响^［4］。

近年来关于司美格鲁肽的一系列Ⅲ期临床试验SUSTAIN研究表明，每周1次皮下注射司美格鲁肽相比于多种临床常用的降糖药物，如西格列汀^［5］、艾塞那肽^［6］、甘精胰岛素^［7］、度拉糖肽^［8］和卡格列净^［9］在降低糖化血红蛋白和控制体重方面具有更加明显的优势，且基线糖化血红蛋白水平越高，降糖幅度越大，可以更加安全、有效地帮助血糖达标^［10］。

2021年6月，美国食品药品监督管理局批准司美格鲁肽2.4 mg用于体重管理，并定义其为“肥胖或者超重且至少有一种体重相关合并症的成年人饮食和锻炼的辅助药物”。一项试验表明，在超重或肥胖（无糖尿病）的成年人中，每周1次皮下注射塞马鲁肽加生活方式干预可使受试者平均体重减轻14.9%，86%的受试者体重减轻至少5%^［11］。在我国，司美格鲁肽是第一个上市的具有心血管获益证据的GLP-1RA周制剂，研究显示，无论基线心血管风险如何，它都可以显著降低T2DM患者主要心血管不良事件风险和非致死性卒中风险^{［12, 13］}，且安全性较好。同时，司美格鲁肽能降低新发肾病发生率及肾病进展率，显著减少肾脏风险达36%，改善肾脏结局^［14］，降低收缩压，降低患者总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平^［15］。

T2DM患者易发生ASCVD和慢性肾脏病，且心肾疾病为T2DM致残和致死的主要原因。因此，应该对T2DM患者进行心血管风险评估、筛查和防治心肾疾病，有针对性地选用降糖药物，在有效控糖的同时全面管理好其他心血管危险因素，包括生活方式干预、降压、调脂、抗血小板治疗等，同时应特别注意防范低血糖^［16］。司美格鲁肽为我们提供了一种T2DM综合管理的新手段，在强效降糖的同时能兼顾减重、降压、降脂，为患者带来心血管、肾脏代谢综合获益，优化糖尿病综合管理效果，且每周1次注射增强了患者依从性，降低了用药成本^［17］。