患者 男，54岁。主因“发现血糖升高10余年，足趾麻木疼痛1周”入院。患者10余年前发现血糖升高，空腹血糖约8 mmol/L，餐后2 h血糖未监测，平素无“三多一少”症状，在当地医院诊断为“2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）”，自行口服降糖药物治疗（具体种类不详）。5年前患者血糖明显升高，空腹血糖可达13 mmol/L，加用门冬胰岛素30R（胰岛素总剂量为60~70 U/d）联合瑞格列奈1 mg（3次/d）降糖治疗，自述常出现饥饿感，进食食物后可改善，但未进行血糖监测，未到医院就诊调整方案。近5年体重增加约20 kg（现体重103.0 kg）。入院前的降糖方案为吡格列酮二甲双胍片1片（含吡格列酮15 mg、二甲双胍500 mg）（2次/d）、阿卡波糖150 mg（2次/d）、瑞格列奈1 mg（2次/d）、门冬胰岛素30R（早24 U、午16 U、晚22 U）皮下注射。1周前患者自觉足部脚趾麻木伴疼痛，为进一步诊治收入山东大学第二医院内分泌科治疗。患者既往有高血压病史8年，血压最高时可达180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），长期口服硝苯地平控释片30 mg（1次/d）、坎地沙坦酯片4 mg（1次/d）治疗，血压可控制在正常范围。脑梗死病史2年，现遗留左侧肢体活动不灵活。患者否认药物过敏史。饮酒史30余年，60 g/d，否认吸烟史。父母及2个哥哥患有糖尿病。

入院查体：身高179.0 cm，体重103.0 kg，体重指数32.15 kg/m²，腰围111 cm，臀围106 cm，腰臀比1.05。神志清，精神可。体型肥胖，全身皮肤、黏膜未见黄染、溃疡，颈后、腋下可见黑棘皮。无锁骨上脂肪垫、水牛背，浅表淋巴结无肿大。甲状腺无肿大。心脏、肺、腹无明显异常。双下肢无水肿，左足踇趾可见花生大小破溃，色发红，无分泌物。病理征阴性。

实验室及辅助检查：（1）常规检查：尿常规见尿糖4+。低密度脂蛋白胆固醇1.51 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.96 mmol/L。血常规、大便常规、肝功能、肾功能、生化离子、凝血功能、B型钠酸肽、肌钙蛋白I未见异常。（2）甲状腺相关检查：甲状腺彩色超声和甲状腺功能未见异常。（3）糖尿病相关检查：空腹血糖11.11 mmol/L，空腹C肽3.31 ng/ml（参考值1.1~4.4 ng/ml）。抗人胰岛素抗体28.3 U/ml，糖化血红蛋白8.3%。尿微量白蛋白/肌酐比值未见异常。颈动脉超声示双侧颈动脉内、中膜增厚伴斑块，双侧椎动脉血管检查未见明显异常。下肢动脉超声示双下肢深静脉血管检查未见明显异常，双下肢动脉细小硬化斑块形成。肌电图示双侧尺神经运动神经传导速度减慢，双侧腓肠感觉神经传导速度减慢。眼底检查示右眼眼底可见出血点，白内障（左）。初步诊断为：T2DM，合并糖尿病周围神经病变、糖尿病周围血管病变；高血压3级（极高危）；脑梗死后遗症；肥胖症。

结合患者的临床特征，中年男性，慢性病程，合并多种基础疾病，入院时血糖控制差，且已存在多种糖尿病并发症，需要良好的血糖控制。但回顾患者既往的治疗历史，在院外应用胰岛素剂量大，最多每天可达70 U，同时还应用瑞格列奈促进胰岛素分泌，胰岛素促分泌剂和胰岛素联合应用，治疗方案不合理。在治疗过程中患者频发饥饿感，提示患者可能存在低血糖或低血糖反应，且患者经5年的大剂量胰岛素治疗，且频繁加餐，体重增加明显，体重指数高达32.15 kg/m²，结合患者存在黑棘皮征，均证明患者胰岛素抵抗状态明显。患者入院后给予糖尿病教育及糖尿病饮食指导，密切监测血糖变化。治疗方面，考虑患者高血糖状态明确，先给予胰岛素泵联合口服降糖药物治疗，但胰岛素剂量给予减半，观察治疗效果。

入院第1天，应用的降糖方案为：胰岛素泵24 h基础量14.4 U，24 h总量32.4 U，三餐前皮下注射门冬胰岛素各6 U，联合吡格列酮二甲双胍片（2次/d），监测血糖控制不理想。考虑患者存在胰岛素抵抗状态，同时合并高血压及糖尿病血管并发症，有动脉硬化性心血管疾病及相关危险因素存在，未继续增加胰岛素剂量，加用达格列净10 mg（1次/d）及利拉鲁肽0.6 mg（1次/d），控制患者食欲，改善胰岛素抵抗。患者血糖逐渐改善，未出现上腹部不适、恶心、呕吐、腹泻、腹胀等胃肠道刺激症状。患者血糖稳定后完善胰岛功能检查，馒头餐试验后2 h血糖最高11.52 mmol/L，同时C肽达到最高值5.79 ng/mL，提示患者胰岛功能尚可，胰岛素分泌高峰有延迟现象（表1）。遂于住院第7天停用胰岛素泵，且患者应用利拉鲁肽后无明显胃肠道反应，将利拉鲁肽加量为1.2 mg（1次/d），空腹血糖维持于5.7~7.8 mmol/L，餐后血糖维持于6.5~8.8 mmol/L，无低血糖发生。患者住院期间的治疗方案及血糖情况见表2。患者出院后继续随访，血糖控制良好且无低血糖发生，最终优化方案为：吡格列酮二甲双胍片1片（2次/d）、达格列净10 mg（1次/d）及利拉鲁肽1.2 mg（1次/d），患者血糖处于理想水平。患者后续治疗期间无低血糖反应发生，住院12 d后体重减少3公斤。

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表1

C肽释放试验结果

表1

C肽释放试验结果

时间	葡萄糖（mmol/L）	C肽（ng/ml）
空腹	7.41（参考值3.9~6.1）	2.34（参考值1.1~4.4）
餐后1 h	12.62	4.68
餐后2 h	11.52	5.79
餐后3 h	11.26	4.93

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表2

患者住院期间的降糖方案及血糖监测结果

表2

患者住院期间的降糖方案及血糖监测结果

住院时间	治疗方案	血糖（mmol/L）
		空腹	早餐后2 h	午餐前	午餐后2 h	晚餐前	晚餐后2 h
第1天	胰岛素泵治疗（门冬胰岛素24 h基础量14.4 U、总量32.4 U，三餐前各6 U），联合吡格列酮二甲双胍片1片（2次/d）	未测	未测	10.3	13.5	15.5	10.2
第2天	胰岛素泵治疗（门冬胰岛素24 h基础量14.4 U、总量32.4 U，三餐前各6 U），吡格列酮二甲双胍片1片（2次/d）、达格列净10 mg（1次/d）、利拉鲁肽0.6 mg（1次/d）	10.7	18.5	15.3	10.3	7.8	8.0
第3天	同第2天	7.5	12.9	10.9	9.0	9.4	11.8
第4天	同第2天	8.4	15.7	9.4	10.2	11.9	10.6
第5天	胰岛素泵治疗（门冬胰岛素24 h基础量14.4 U、总量34.4 U，三餐前分别为8、6、6 U），吡格列酮二甲双胍片1片（2次/d）、达格列净10 mg（1次/d）、利拉鲁肽0.6 mg（1次/d）	8.0	10.7	7.8	11.3	11.2	10.7
第6天	同第5天	7.8	14.4	9.4	9.8	12.9	9.4
第7天	停用胰岛素泵，吡格列酮二甲双胍片1片（2次/d）、达格列净10 mg（1次/d）、利拉鲁肽1.2 mg（1次/d）	9.1	10.7	8.5	9.7	10.0	12.8
第8天	同第7天	5.7	11.0	6.6	10.5	未测	11.8
第9天	同第7天	7.5	10.4	未测	8.5	未测	8.9
第10天	同第7天	7.2	8.8	未测	未测	未测	未测

该患者糖尿病病程10余年，T2DM诊断明确，体型肥胖，院外应用胰岛素联合多种口服降糖药物治疗，胰岛素应用时间长且剂量大，体重增加明显，血糖未得到良好控制，且发现黑棘皮症，提示患者胰岛素抵抗严重。T2DM的显著病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降（胰岛素抵抗）伴胰岛β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少（相对减少）^［1］。胰岛素抵抗是指胰岛素在糖代谢中胰岛素作用的主要靶组织骨骼肌、脂肪组织、肝脏和胰腺等胰岛素敏感靶组织中不发挥正常作用^［2］。糖尿病的治疗多基于纠正导致高血糖的两个主要的病理生理学原因，即胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。胰岛素治疗是降糖治疗的重要手段，通过外源性补充胰岛素弥补了胰岛素分泌不足从而起到降糖效果。T2DM患者口服降糖药效果不佳或存在使用禁忌时，需使用胰岛素控制血糖。此患者入院时血糖控制欠佳，故采用胰岛素泵联合口服降糖药物治疗，以快速降糖，清除高糖毒性，缓解胰岛压力，改善胰岛细胞功能。

然而，过度的胰岛素治疗也会带来一系列的问题。不规范的胰岛素治疗会导致更多的体重增加和低血糖事件发生^{［3, 4］}，研究表明，过多的外源性胰岛素与心血管风险增加有关^{［5, 6］}。胰岛素在人体不同组织中发挥作用，其中主要以骨骼肌、肝脏和白色脂肪细胞的直接作用为代表。在骨骼肌中，胰岛素通过增加葡萄糖转运和肌糖原合成来促进葡萄糖的利用和储存；在肝脏中，胰岛素激活糖原合成，增加脂肪生成基因表达，并降低糖异生基因表达；在白色脂肪细胞组织中，胰岛素抑制脂肪分解并增加葡萄糖转运和脂肪生成^［7］。所以，使用胰岛素治疗随之带来的一个问题就是易导致脂肪堆积和肥胖发生，从而增加心脑血管疾病发生风险。其次，过度的外源性胰岛素治疗会导致高胰岛素血症。过度胰岛素化会产生许多生理后果^［8］，包括胰岛素抵抗、体重增加、血脂异常、营养效应、慢性炎症和β细胞衰竭^{［9, 10, 11］}。因此，对于T2DM患者，胰岛素的合理使用是一个值得深思的问题。本例患者T2DM病史多年，肥胖体型，常年使用大剂量胰岛素治疗，同时联合应用胰岛素促泌剂，治疗方案不合理，同时还带来了低血糖的问题。患者频繁出现饥饿感，进食后可以缓解，推测出现低血糖的可能性大。而患者体型肥胖，查体可见典型的黑棘皮征，在入院时空腹静脉葡萄糖11.11 mmol/L时空腹C肽3.31 ng/ml，提示患者存在胰岛素抵抗导致的血糖控制不佳，和患者本身疾病特点、院外胰岛素剂量过大、治疗方案不合理导致的反复低血糖等多种因素均有关系。由此仅仅调整胰岛素用量或许很难达到理想效果，而从改善胰岛素抵抗入手，可能有助于降糖。于是在进一步选择降糖药时，基于其减轻体重、改善胰岛素抵抗需求出发，我们选择循证证据充分的胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）利拉鲁肽降糖治疗。加用达格列净及利拉鲁肽改善胰岛素抵抗后，患者血糖逐渐下降，并最终停用胰岛素，血糖保持稳定。

胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是胃肠道内分泌细胞分泌的肠道激素，通过在进食后影响大脑中枢的食欲调节区域来刺激胰岛素分泌并调节食欲^［12］。GLP-1RA通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝糖原的生成发挥降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲^{［13, 14］}。血糖偏低时，GLP-1RA不刺激胰岛素及抑制胰高糖素的分泌，因此，其本身不易引起低血糖反应，安全性高^［15］。研究表明，利拉鲁肽治疗对β细胞数量和功能均具有保护作用，从而改善胰岛素抵抗^［16］。越来越多的证据表明，GLP-1RA可通过多途径、多机制抑制动脉粥样硬化形成和进展，包括抑制氧化应激、减少小而密低密度脂蛋白、减少体内巨噬细胞及泡沫细胞、改善内皮功能^{［17, 18, 19, 20］}。此外，基础研究还发现其可通过心房钠尿肽依赖途径降低收缩压^［21］。在来自真实世界的研究中，应用利拉鲁肽可减少心血管事件的发生^［22］。此外，研究表明，利拉鲁肽在T2DM自然病程的所有阶段、单药治疗以及与其他任何一种药物联合使用时都是有效和安全的^{［23, 24, 25, 26, 27］}。胰岛素和GLP-1RA联合治疗的研究显示出有利结果^［28］。GLP-1RA可以通过刺激胰岛素产生来控制血糖，因此与GLP-1RA联合治疗可以减少对胰岛素的需求。这样的联合治疗，不仅可以达到更好的效果，刺激患者自身的胰岛素分泌恢复正常，而且可以避免胰岛素治疗的负面影响，从而保证其安全性。

近年来，糖尿病的治疗越来越强调个体化，降糖方案的选择应根据患者的个人特点和需求进行调整，在实现血糖控制的前提下，要同时考虑心血管疾病或慢性肾脏病的存在以及治疗是否影响心血管结局、危险因素、体重和肾功能等。在本例患者中，我们将GLP-1RA与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）联合应用，以期在达到降糖目的的同时，还同时帮助患者减重和实现心血管获益。SGLT2i的主要作用部位是肾近端小管，它通过减少葡萄糖的重吸收以及增加尿钠排泄来促进葡萄糖排泄到尿液中^{［29, 30］}。尿糖排泄的增加有效降低了血糖水平，而利钠作用则同时可降低血压^［29］。SGLT2i对减重也有良好的作用，可使脂肪分解增加和底物利用从碳水化合物到脂肪的转变^［29］。SGLT2i和GLP-1RA通过不同的机制在减少心血管事件方面都显示出益处，SGLT2i主要通过尿糖和尿钠排泄，随后减少肾小球反馈，改善肾小球内高压和超滤，降低心脏前负荷和后负荷^［31］。SGLT2i和GLP-1RA两者联用，在降低血糖、心血管获益、改善脂质谱、肾脏保护及降低低血糖发生等多个方面发挥有益作用，当两者联合使用时，这些作用都会增强^［32］。同时，GLP-1RA和SGLT2i带来的不良反应也值得我们关注。GLP-1RA最常见的不良反应与胃肠道有关，如恶心、呕吐、便秘和腹泻等，这些不良反应的强度通常为轻度至中度，并在开始治疗后4~6周内自发消退。故我们为减少利拉鲁肽的不良反应，起始从小剂量开始，待患者耐受后将其加量。SGLT2i最常见的不良反应是泌尿生殖系统感染，多喝水勤排尿有助于减少不良反应的发生。

综上，T2DM患者的过度胰岛素治疗会导致高胰岛素血症、低血糖和体重增加，并且与不良心血管结局的相关性越来越高。在T2DM患者的治疗过程中，需要根据患者的临床特征、胰岛功能、并发症情况综合选择合理的药物。基于GLP-1RA带来的心血管、血压、血脂、体重方面的改善，特别是在多项随机对照试验中表现出的良好心血管获益，国际权威指南均将GLP-1RA类药物作为T2DM药物治疗的优先选择，特别是对合并动脉粥样硬化性心血管疾病和动脉粥样硬化性心血管疾病高危因素人群，建议起始或联合具有心血管保护作用的GLP-1RA或SGLT2i^{［33, 34］}。通过本例患者，启发我们在临床治疗过程中针对肥胖的T2DM患者，如血糖控制不佳，需要首先结合患者的临床特点，包括既往治疗方案的合理性、是否存在动脉粥样硬化性疾病、胰岛素抵抗的特点，综合选择药物治疗，而不是一味增加胰岛素使用剂量，反而会加重患者病情，带来不良结局。