该文报道1例新诊断肥胖的2型糖尿病患者的诊治经过。患者表现为口干、多饮、多尿、肥胖、血脂异常、肝功能异常和脂肪肝。入院后完善各项检测，明确诊断为2型糖尿病。患者身高185 cm，体重98.5 kg，体重指数28.79 kg/m2，体型肥胖，采用司美格鲁肽联合达格列净片治疗。半年后随访，发现患者血糖控制良好，无低血糖症状，体重下降，肝功能指标正常，脂肪肝消失。因此对于初诊肥胖的2型糖尿病患者，若存在二甲双胍禁忌证，可以考虑首选胰高糖素样肽-1受体激动剂进行治疗。
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胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是由小肠L细胞在营养摄入、神经及内分泌等刺激因素作用下分泌的一种具有调节血糖的多功能肽类激素，通过与广泛分布于全身多种器官和组织的GLP-1受体结合发挥其生物学作用。目前研究证实，GLP-1不仅能促进胰岛素合成及分泌、抑制胰高糖素分泌，还可以有效刺激胰岛β细胞增殖及新生、抑制β细胞凋亡，发挥降糖、保护胰岛β细胞作用；另外还可以延缓胃排空、减少摄食，促进白色脂肪合成和分解，通过中枢神经系统促进棕色脂肪产热，调节能量代谢、血脂代谢，发挥减轻体重、降血脂等作用［1, 2］。GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonist，GLP‐1RA）通过模拟天然GLP‐1激活GLP‐1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降糖的作用。GLP‐1RA不仅降糖效果显著，单独使用发生低血糖的风险小，同时兼具减重、改善血脂谱、降压、保护心脏等作用［3］。我们报道1例采用司美格鲁肽治疗的新诊断肥胖2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的诊疗过程，旨在加深对司美格鲁肽平稳降糖、减重和改善血脂谱等作用的认识，为后续类似患者的治疗提供参考。
患者 男，22岁。因“口干、多饮、消瘦1个月，腹痛5 d，加重伴呕吐3 d”于2021年1月就诊我院。患者于1个月前无明显诱因下出现口干、多饮，每天饮水3 500~4 000 ml，多尿，伴明显消瘦，体重下降15 kg，无四肢麻木，无视物模糊，无泡沫尿，未予重视，症状持续。5 d前出现全腹疼痛，疼痛以中上腹为主，呈持续性隐痛，可忍受，无呕吐，无腹泻，未予重视。3 d前患者腹痛逐渐加重，呈持续性胀痛，伴有非喷射性呕吐，呕吐2~3次/d，呕吐非血性、非咖啡样胃内容物，同时伴有头晕、头痛、头部昏沉感，头痛为全头部疼痛，无心悸、气促，无夜间阵发性呼吸困难，无腹泻、畏寒、发热，遂来我院门诊就诊。门诊查葡萄糖22.63 mmol/L，二氧化碳7.6 mmol/L（参考值22~30 mmol/L），尿酸559.7 μmol/L（参考值208~506 μmol/L）；尿常规：尿葡萄糖55 mmol/L，尿酮体7.4 mmol/L，尿蛋白3.0 g/L；血气分析：全血剩余碱-20.2 mmol/L（参考值-3~+3 mmol/L），标准碳酸氢根9.1 mmol/L（参考值21.3~24.8 mmol/L），pH值7.15（参考值7.35~7.45）；β-羟丁酸3.0 mmol/L（参考值0~0.3 mmol/L）。诊断为“糖尿病、脂肪肝、酮症酸中毒？”。患者立即被送往急诊，予降糖、补液等治疗，血糖降至18.5 mmol/L。患者既往有脂肪肝病史多年，曾用多烯磷脂酰胆碱胶囊不规律治疗，效果不佳。否认冠心病、高血压、慢性肾脏病史，否认食物及药物过敏史，否认吸烟饮酒史。否认糖尿病、高血压、冠心病家族史。入院后体格检查：身高185 cm，体重98.5 kg，体重指数28.79 kg/m2，生命体征平稳，神志清楚，精神可，体型肥胖，浅表淋巴结无肿大。甲状腺不大。心脏、肺无明显异常，腹软，全腹压痛，以中上腹为主，无反跳痛，肝、脾于肋缘下未触及，Murphy征阴性，双下肢无水肿，病理征未引出。双侧足背动脉搏动正常，双下肢痛觉、温度觉、振动觉正常，双侧10 g弹力丝试验阴性。实验室及辅助检查：白细胞总数11.23×109/L［参考值（3.5~9.5）×109/L］，红细胞总数7.19×1012/L［参考值（4.3~5.8）×1012/L］，中性粒细胞绝对值7.29×109/L［参考值（1.8~6.3）×109/L］；低密度脂蛋白胆固醇4.57 mmol/L（参考值1.68~4.50 mmol/L），总胆固醇8.48 mmol/L（参考值3.0~5.7 mmol/L），甘油三酯10.03 mmol/L（参考值0.55~1.70 mmol/L）；血清钠129 mmol/L（参考值137~147 mmol/L）；梅毒抗体、艾滋病抗体和丙型肝炎病毒抗体均阴性。肿瘤标志物未见异常。肝脏相关检查：丙氨酸转氨酶207.1 U/L（参考值9~50 U/L），天冬氨酸转氨酶80.3 U/L（参考值15~40 U/L），白蛋白、胆红素未见异常；乙肝两对半均阴性，自身免疫肝炎、肝炎病毒系列均阴性；胸腹彩色超声提示脂肪肝，胆、胰、脾未见明显异常。糖尿病相关检查：糖化血红蛋白13.5%，糖尿病自身抗体均阴性。方便面葡萄糖耐量试验及胰岛素、C肽释放试验见表1。尿白蛋白/肌酐比值0.5 mg/mmol（参考值<2.5 mg/mmol）。糖尿病足筛查未见糖尿病周围神经病变。甲状腺相关检查：甲状腺功能、甲状腺彩色超声未见异常。诊断为T2DM，合并肥胖、血脂异常、脂肪肝、肝功能损害。入院后予大量补液、小剂量胰岛素静脉滴注降糖治疗，并予护肝治疗，酮症酸中毒纠正后予胰岛素泵持续皮下注射赖脯胰岛素降糖治疗，并根据血糖调整胰岛素剂量。复查肝功能发现丙氨酸转氨酶235.7 U/L，天冬氨酸转氨酶140.9 U/L，γ-谷氨酰转肽酶153.5 U/L等转氨酶指标升高，提示肝损伤，考虑可能由脂肪肝引起，遂调整降糖方案为：司美格鲁肽0.25 mg、1次/周皮下注射及达格列净10 mg、1次/d口服控制血糖。治疗2周后，患者血糖控制尚可，转氨酶仍偏高，遵医嘱出院。出院后2周调整治疗方案，司美格鲁肽用量增加至0.5 mg、1次/周皮下注射，并根据患者血糖情况，逐步停用达格列净片，患者血糖控制好，无低血糖症状，体重下降。嘱咐患者定期随访，半年后随访复查，发现患者转氨酶正常，腹部彩色超声未见脂肪肝（表2）。
患者方便面葡萄糖耐量试验、胰岛素及C肽释放试验结果
患者方便面葡萄糖耐量试验、胰岛素及C肽释放试验结果
| 测量时间 | 葡萄糖（mmol/L） | 胰岛素（mU/L） | C肽（ng/ml） |
|---|---|---|---|
| 空腹 | 5.57 | 43.24 | 0.969 |
| 餐后30 min | 8.03 | 24.77 | 1.480 |
| 餐后1 h | 11.49 | 19.41 | 1.840 |
| 餐后2 h | 15.17 | 14.70 | 2.770 |
| 餐后3 h | 13.21 | 16.66 | 3.120 |
患者司美格鲁肽治疗6个月后各指标的变化
患者司美格鲁肽治疗6个月后各指标的变化
| 观察指标 | 治疗前 | 治疗6个月后 |
|---|---|---|
| 糖化血红蛋白（%） | 13.50 | 5.10 |
| 胰岛素（μU/ml） | 43.24 | 18.51 |
| C肽（ng/ml） | 0.97 | 2.42 |
| 总胆固醇（mmol/L） | 8.48 | 3.65 |
| 甘油三酯（mmol/L） | 10.03 | 1.83 |
| 丙氨酸转氨酶（U/L） | 235.7 | 22.3 |
| 天冬氨酸转氨酶（U/L） | 140.9 | 22.8 |
| 体重（kg） | 98.5 | 82.0 |
| 体重指数（kg/m2） | 28.79 | 23.96 |
本例患者为青年男性，亚急性病程，有口干、多饮、多尿、消瘦症状，随机血糖>11.1 mmol/L，糖化血红蛋白>6.5%，合并糖尿病酮症酸中毒，但考虑患者肥胖，糖尿病自身抗体均阴性，C肽基础值偏低，峰值约3倍，无急慢性胰腺炎、胰腺肿瘤、胰腺切除、肾上腺疾病等其他内分泌疾病、特殊用药如糖皮质激素、病毒感染病史，可排除上述病因导致的特殊类型糖尿病，考虑为T2DM。针对新诊断的T2DM患者，糖化血红蛋白>9.0%，遵循《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》建议，纠正糖尿病酮症酸中毒后，给予胰岛素泵强化治疗，经过治疗后，患者血糖趋于平稳，需过渡为出院后居家治疗的方案。根据2020年美国糖尿病学会推荐的T2DM治疗路径，患者肥胖、血脂异常、脂肪肝、肝功能损害，需迫切降糖、减重、改善血脂代谢，我们选择司美格鲁肽及达格列净，并在治疗过程中逐渐停用达格列净。
T2DM的发病机制尚未完全明确，除了胰岛素分泌不足和（或）胰岛素抵抗外，胰高糖素分泌增高也是T2DM发病的重要机制。胰岛α和β细胞分泌功能异常在糖尿病发生发展中具有重要作用，而司美格鲁肽可有效作用于胰岛α及β细胞，葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素释放多肽，改善血糖。最新研究提示，T2DM患者存在β细胞的去分化，而GLP-1能够使去分化的β细胞再分化为分泌胰岛素的β细胞，并且能够使α细胞转分化为分泌胰岛素的β细胞［4］。越来越多的研究提示，GLP-1不仅能够改善胰岛β细胞功能、增加胰岛β细胞数量，还可通过抑制α细胞上N型钙离子通道及刺激β细胞分泌胰岛素，进而共同作用于α细胞上的ATP依赖性钾通道来阻止胰高糖素的分泌，改善胰岛α细胞对葡萄糖的敏感性，达到降血糖的目的［5］。本例患者使用司美格鲁肽6个月后，C肽水平较前升高，提示胰岛β细胞功能得到一定程度的恢复；血糖下降明显，血糖达标，复查糖化血红蛋白5.1%，且无低血糖不良事件的发生。
司美格鲁肽不仅能很好地控制血糖，还能减轻患者体重，但其作用机制尚未完全明确。最近研究发现，GLP-1RA作用于脑GLP-1受体，通过神经、生理、细胞和分子以及行为机制促进减少食物摄入和体重。临床表现为抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，从而延缓胃内容物排空，但不会出现恶心等不良反应，且体重减轻作用与胃肠道不良反应无关［6］。患者在应用司美格鲁肽治疗半年后，体重下降明显，与入院时相比体重减轻16.5 kg。目前国外已经使用司美格鲁肽对于糖尿病或非糖尿病的肥胖患者进行体重管理，效果良好［7］。GLP‐1RA不仅能降血糖、减轻体重，还具有调节血脂、降血压、保护心脏等多重作用。动物研究表明，GLP‐1RA可使大鼠血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇明显下降，高密度脂蛋白胆固醇升高，血清天冬氨酸转氨酶与丙氨酸转氨酶均明显下降。血清丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶是与肝脏脂肪聚集、肝细胞损伤及肝纤维化进展相关的指标，提示GLP‐1RA具有减轻非酒精性脂肪性肝病大鼠肝细胞脂质沉积，修复细胞损伤的作用［8］。本例患者在使用司美格鲁肽治疗前，已自行购买多烯磷脂酰胆碱胶囊不规则治疗脂肪肝约3~4年，但情况一直未见改善。在使用司美格鲁肽治疗6个月后，患者血脂、转氨酶均下降至正常，复查彩色超声未见脂肪肝，效果非常好。已知GLP-1RA能增强脂类转运蛋白ABCA1介导的细胞内胆固醇流出，促进胆固醇以高密度脂蛋白形式回流至肝脏，在肝内由胆固醇-7α羟化酶转化为胆汁酸随粪便排出体外，从而降低血中胆固醇含量［9］。此外GLP‐1RA还可以影响肝脏胰岛素抵抗、氧化应激及脂代谢等相关基因的表达，进而减少肝脏脂肪沉积，减少肝细胞脂肪变性及坏死，进而缓解肝损伤［10］。研究发现，GLP-1RA可以改善游离脂肪酸诱导的脂毒性肝细胞损伤，并通过促进细胞自噬来改善酒精性脂肪性肝病中肝细胞脂肪变性［11］。因此，司美格鲁肽对改善患者的脂肪代谢有着重要意义。
综上所述，我们报道1例采用司美格鲁肽治疗的肥胖T2DM诊疗过程，患者经治疗后，血糖控制良好，体重降低，脂肪肝消失，且无不良反应发生。司美格鲁肽作为一款长效GLP-1RA，1周只需注射1次，使用方便，而且具有较好的安全性。
所有作者声明无利益冲突
