肢端肥大症是一种由于体内生长激素（growth hormone，GH）过量分泌导致的慢性进展性内分泌疾病，其中超过95%的肢端肥大症是由于分泌GH的垂体腺瘤导致^［1］。GH过量分泌可导致肢端肥大症患者发生胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能受损，从而引起糖代谢异常^［2］。数据显示，糖尿病是肢端肥大症最常见的代谢并发症，高达20%~56%的肢端肥大症患者会发生糖尿病，16%~46%的患者存在糖耐量异常，另外18%的患者会出现体重增加^［3］。目前国内外关于肢端肥大症的指南及共识尚未明确提出该类患者降糖及降体重的方案选择。我们报道1例肢端肥大症致继发性糖尿病合并肥胖症使用司美格鲁肽治疗的患者，期望为后续同类患者的治疗提供参考。

患者 男，55岁。因“发现肢端肥大23年，血糖升高19年”入院。患者23年前发现鞋码增大、鼻头增大、嘴唇增厚，至我院检查，口服葡萄糖耐量试验0、1、2 h血糖分别为7.09、10.17、8.06 mmol/L，GH分别为34.67、41.02、72.27 μg/L。垂体磁共振成像：颅内蝶安区占位性病变，垂体肿瘤大小3.5 cm×2.4 cm。诊断为“垂体生长激素瘤”，行“经鼻蝶窦垂体瘤切除手术”，术后复查GH及胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）仍不达标。19年前开始出现口干、多饮、多尿，每日饮水量约3~4 L，尿量与饮水量相当，至我院门诊就诊，多次查空腹血糖≥7 mmol/L，诊断为“特殊类型糖尿病”，予二甲双胍0.5 g、3次/d，阿卡波糖50 mg、3次/d联合精蛋白人胰岛素混合注射液早餐22 U、晚餐22 U降糖治疗，根据血糖调整药物及胰岛素剂量，但血糖仍控制不达标。11年前于外院行伽马刀治疗，3年前开始规律使用生长抑素，目前GH及IGF-1均已达标。病程中偶有四肢麻木，无视物模糊，泡沫尿、双下肢水肿，无胸闷、胸痛，无间歇性跛行，无咳嗽、咳痰，无头晕、头痛，精神、睡眠、胃纳可，大小便正常，体重无明显变化。既往有“冠状动脉粥样硬化、脂代谢紊乱、肥胖症、轻度脂肪肝、双侧甲状腺多发结节、慢性浅表性胃炎、结肠多发息肉、胆囊息肉、前列腺增生症、左肾囊肿”。否认高血压病病史，否认胰腺炎病史，否认乙肝、结核病史，已行结肠息肉切除术，否认外伤、其他手术史，否认输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。家族史：无特殊。入院查体：身高170 cm，体重100 kg，体重指数34.6 kg/m²，生命体征平稳，神清语利，体型肥胖，下颌突出，鼻阔，舌肥大，指（趾）端肥厚，双肺呼吸音清，心率85 次/min，律齐，无杂音。腹软，无压痛，双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动正常。实验室及辅助检查如下。（1）一般检查：甘油三酯1.17 mmol/L（参考值0.4~2.3 mmol/L），总胆固醇5.16 mmol/L（参考值3.4~6.5 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇0.95 mmol/L（参考值0.90~1.91 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇3.41 mmol/L（参考值2.08~4.14 mmol/L），尿常规、血常规、粪常规、电解质、血尿酸、肝肾功能、心肌酶、凝血功能、甲状旁腺素、降钙素、肿瘤标志物（糖类抗原199、甲胎蛋白、癌胚抗原）均未见明显异常。（2）垂体相关检查：GH 0.735 μg/L（参考值0.003~0.971 μg/L），IGF-1 303.6 ng/ml（参考值50~317 ng/ml），促肾上腺皮质激素、血皮质醇节律、24 h尿皮质醇、甲状腺功能、性激素六项、尿比重、同步血尿渗透压均未见明显异常；垂体磁共振成像增强提示“垂体瘤术后”改变。（3）糖尿病相关检查：糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）7.8%（参考值4.1%~6.5%），空腹血糖6.91 mmol/L（参考值3.9~6.1 mmol/L），C肽3.17 ng/ml（参考值1.1~4.4 ng/ml），尿微量白蛋白/肌酐比值13.81 mg/g（参考值0~30 mg/g）。（4）并发症相关检查：心电图示窦性心律，正常范围心电图。超声心动图：左心房轻度扩大，静息状态下未见明显室壁运动异常，左心室舒张功能减低，左心室整体收缩功能正常，射血分数66%。血管彩色超声：左侧颈动脉分叉部及双侧腘动脉粥样硬化斑块形成，未见明显管腔狭窄。感觉阈值检查：患者深感觉良好，发生神经性溃疡为低风险。踝肱指数：左1.20，右1.15。眼科检查：双眼屈光不正，双眼视野及眼底大致正常。（5）其他检查：胸部X线片示双肺纹理稍强，心膈未见明显异常。甲状腺彩色超声：双侧甲状腺多发性结节（左侧结节伴粗大钙化，大小13 mm×7 mm），考虑结节性甲状腺肿可能，美国放射学会分级TIRADS 1级。腹部彩色超声：胆囊壁增厚，肝脏、胆管、脾脏、胰腺及门静脉系统、双肾、双侧输尿管、膀胱：未见明显异常声像，膀胱残余尿约为25 ml，前列腺增大，考虑前列腺增生症超声改变。骨密度检查：骨量基本正常。患者中年男性，慢性病程，肢端肥大症病史23年，垂体生长激素瘤经历手术后复发、伽马刀及生长抑素治疗。患者有糖尿病病史19年，有“三多一少”症状，多次测空腹血糖≥7 mmol/L，无自发酮症酸中毒倾向，否认糖尿病家族史，考虑为肢端肥大症导致的继发性糖尿病，患者既往长期降糖方案为“二甲双胍+阿卡波糖+甘精胰岛素”，入院查HbA_1c 7.8%，结合患者体型肥胖，同时合并脂代谢紊乱、脂肪肝及冠状动脉粥样硬化，与患者沟通病情后予调整降糖方案为司美格鲁肽0.25 mg、1次/周联合二甲双胍 0.5 g、3次/d，4周后调整剂量为0.5 mg、1次/周，目前治疗剂量为1 mg、1次/周，患者血糖控制良好，体重下降8 kg，且未出现明显不良反应，患者满意。

肢端肥大症可导致全身各个系统并发症，其中糖代谢异常是肢端肥大症患者最常见的代谢并发症，严重影响患者的生活质量及寿命^{［1, 2, 3］}。因此，有效防治肢端肥大症患者合并的糖代谢异常至关重要。目前，国内外指南及共识暂未明确针对肢端肥大症患者的降糖方案应该如何选择，由于继发于胰岛素抵抗的β细胞功能受损是肢端肥大症患者发生糖尿病的决定性因素，所以治疗时一般建议在二甲双胍的基础上加用胰岛素^［4］。本例患者起病时，血糖明显升高，给予二甲双胍0.5 g、3次/d，阿卡波糖50 mg、3次/d联合甘精胰岛素36 U睡前控制血糖，血糖控制不达标，所以探索更优化的降糖方案迫在眉睫。

司美格鲁肽是一种新型长效胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），它可通过刺激胰岛β细胞的增殖和分化，增加胰岛β细胞数量，还可以通过作用于胰岛α细胞，抑制胰高糖素的释放，增强胰岛素的敏感性，共同达到更好的降糖效果。司美格鲁肽还可以通过减少食欲和饥饿感、减少能量摄入、增加饱腹感、延缓胃排空等机制起到减重、改善脂代谢紊乱、脂肪肝等代谢异常^［5］。目前有大量循证医学依据证实了GLP-1RA的多重优势。降糖效果方面，SUSTAIN（Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes）China研究结果显示，在中国2型糖尿病人群中，司美格鲁肽可显著降低HbA_1c，最高降幅达1.8%，HbA_1c达标率（<7.0%）高达86.1%，且低血糖发生率极低，安全性良好^［6］。减重效果方面，一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验纳入1 961例肥胖患者，随机接受司美格鲁肽2.4 mg或安慰剂每周1次皮下注射治疗68周，再加上生活方式干预，结果显示，司美格鲁肽可减轻体重高达14.9%，减重效果显著高于安慰剂组^［7］。本例肢端肥大症患者继发糖尿病，同时存在肥胖症、脂代谢紊乱及脂肪肝等合并症，与患者沟通病情后予调整降糖方案为司美格鲁肽0.25 mg、1次/周联合二甲双胍0.5 g、3次/d，4周后调整剂量为0.5 mg、1次/周，目前剂量为1 mg、1次/周，完全停用胰岛素，患者得到满意的治疗效果，血糖达标，未出现低血糖，体重下降8 kg。

另外，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^［8］及2022年美国糖尿病学会指南^［9］均提出，对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病/高危因素的2型糖尿病患者，建议首先联用有心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）获益证据的GLP-1RA。一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3a期临床研究，旨在确诊CVD或伴CVD高风险的成年2型糖尿病患者中，评估标准治疗联合司美格鲁肽或安慰剂治疗后心血管事件发生情况，结果发现司美格鲁肽显著降低主要心血管不良事件风险达26%^［10］。而心血管并发症是肢端肥大症患者的常见死亡原因之一，肢端肥大症患者高血糖、高脂血症及肥胖症等并发症可增加患者缺血性心脏病的发生风险^［11］。本例肢端肥大症患者因合并糖尿病、冠状动脉粥样硬化、脂肪肝、脂代谢紊乱及肥胖症，属于动脉粥样硬化性心血管疾病高危人群，在使用司美格鲁肽后患者空腹血糖、HbA_1c较前明显下降，停用胰岛素，精简了降糖方案，同时降低了低血糖风险，在后续随访过程中，可观察司美格鲁肽对降脂、改善脂肪肝及心脏保护作用的临床疗效。

司美格鲁肽的主要不良反应为胃肠道反应，包括食欲缺乏、恶心、呕吐甚至腹泻等，大多数胃肠道反应是短暂的，严重程度为轻或中度，无需停药即可缓解。主要禁忌证包括：胰腺炎；1型糖尿病及糖尿病酮症酸中毒；甲状腺髓样癌^［12］。本例患者不存在司美格鲁肽使用的禁忌证，且在使用过程中未出现明显不良反应，耐受性良好。

综上所述，我们报道了1例司美格鲁肽治疗肢端肥大症致继发性糖尿病患者，该患者同时合并冠状动脉粥样硬化、脂肪肝、脂代谢紊乱及肥胖症，司美格鲁肽作为新型GLP-1RA，兼具降糖、降体重、改善代谢指标、减少CVD风险等作用，且安全性良好，同时注射次数少，操作方便，对于肢端肥大症继发的糖尿病合并冠状动脉粥样硬化及肥胖症，可以尝试使用GLP-1RA，为这类患者带来多重获益。