利拉鲁肽作为一种胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），通过模拟天然胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-11）激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖的作用。大型临床研究证实，部分GLP-1RA具有明确的心血管保护作用，还可带来潜在的肾脏获益。我们报道1例病史长且合并糖尿病肾脏病及大血管病变的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，入院前应用每日4次胰岛素降糖，入院后先给予胰岛素泵降糖治疗，后逐步简化为利拉鲁肽联合德谷胰岛素及达格列净治疗，期望为后续同类患者的治疗提供参考。

患者 男，61岁。因“多饮、多尿20年，视物模糊7年”入院。患者20年前诊断为T2DM，病初曾短时间口服二甲双胍，因胃肠道不耐受停用，后长期口服阿卡波糖、瑞格列奈降糖治疗，7年前出现视物模糊，当时监测空腹及餐后血糖均在12~16 mmol/L之间，加用甘精胰岛素注射液18 U，每晚8点皮下注射，当时血糖控制可，后监测血糖逐渐升高。5年前因视物模糊于外院住院，行眼底血管造影示：双眼视网膜病变（右眼Ⅲ期，左眼Ⅳ期），查尿蛋白2+，尿微量白蛋白2 220 mg/L，24 h尿蛋白总量7.69 g/24 h，入院时监测随机血糖28 mmol/L，停用瑞格列奈，加用门冬胰岛素注射液早、中、晚各6 U皮下注射，监测空腹血糖7~8 mmol/L，餐后血糖8~10 mmol/L，3年前监测血糖升高，逐步增加胰岛素剂量，入院前治疗方案为：门冬胰岛素注射液三餐前15 U皮下注射；甘精胰岛素注射液20 U，每晚8点皮下注射；阿卡波糖100 mg，3次/d；格列美脲2 mg，每晚1次。自测空腹指尖血糖13 mmol/L左右，三餐后指尖血糖10 mmol/L左右。病程中感视物模糊，有双足对称性麻木，无间歇性跛行。患者平时未控制饮食，大小便正常，体重近3年增加约7 kg。既往高血压病史24年，血压最高达180/120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平时服用缬沙坦氨氯地平片，早晚各1片，控制血压。脑梗死病史6年，遗留记忆力减退。否认冠心病病史。否认食物、药物过敏史。吸烟史30年，已戒烟6年。否认饮酒史。有糖尿病家族史。入院查体：体温36.3 ℃，脉搏89 次/min，呼吸18 次/min，血压132/75 mmHg，身高170 cm，体重92 kg，体重指数31.83 kg/m²，腰围104 cm，臀围105 cm，腰臀比0.99。神志清，精神可，体型肥胖，浅表淋巴结未触及肿大，甲状腺未触及肿大。心脏、肺、腹部查体无明显异常。双下肢轻度指凹性水肿。10 g尼龙丝足底感觉减退，双足背动脉搏动减弱。病理征阴性。血生化：白蛋白36.70 g/L（参考值40~55 g/L），尿素氮9.58 mmol/L（参考值3.6~9.5 mmol/L），肌酐144 μmol/L（参考值57~111 μmol/L），估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）51.69 ml/min，尿酸476 μmol/L（参考值208~428 μmol/L），甘油三酯2.84 mmol/L（参考值0.4~1.7 mmol/L），电解质及肝功能均大致正常。尿液分析：尿蛋白3+，葡萄糖+；血常规、大便常规及潜血、乙肝表面抗原定量、输血前检验、男性肿瘤标志物检验均未见异常。糖尿病相关化验：空腹、餐后1 h、餐后2 h C肽分别为2.97、3.23、4.29 ng/ml；糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）10.3%；尿微量白蛋白/肌酐比值1 126.9 mg/mmol；尿微量白蛋白9 352.9 mg/L；24 h尿蛋白总量10.580 g/24 h；甲状腺激素、甲状旁腺激素及皮质醇轴均正常。影像学检查：心电图提示窦性心律，QRS电轴左偏；腹部彩色超声提示脂肪肝，双肾囊肿；双侧颈动脉及椎动脉彩色超声见颈动脉内中膜增厚并斑块形成，右侧锁骨下动脉起始段斑块形成；超声心动图提示左心房扩大，室间隔肥厚，射血分数60%。患者为中年男性，综合以上检查结果，考虑入院主要诊断为：（1）T2DM伴多个并发症，糖尿病视网膜病变、糖尿病肾脏病G3aA3、糖尿病大血管病变、糖尿病周围神经病；（2）高血压病3级（极高危）；（3）脑梗死后遗症。患者体型肥胖，胰岛功能好，不建议应用大量胰岛素，患者入院前已应用每日4次胰岛素降糖，总剂量达65 U，入院后对患者进行糖尿病教育，先给予皮下胰岛素泵（基础量12 U/h，三餐前大剂量为门冬胰岛素注射液各6 U）降糖治疗，根据血糖调整胰岛素泵剂量，并加用利拉鲁肽联合降糖，血糖较前改善后减少胰岛素剂量，将利拉鲁肽加量并联合达格列净降糖治疗，患者血糖平稳，停用胰岛素泵，简化方案为利拉鲁肽1.2 mg每早皮下注射，联合德谷胰岛素22 U每晚8点皮下注射、达格列净每早10 mg口服，血糖控制好（表1），1周后复诊时将利拉鲁肽加量至1.8 mg，德谷胰岛素减至16 U，如血糖依然控制好，将来计划停用德谷胰岛素，可改为晚餐前口服格列美脲联合降糖。

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表1

患者入院后的降糖治疗方案及血糖监测结果

表1

患者入院后的降糖治疗方案及血糖监测结果

住院时间	治疗方案		血糖（mmol/L）
	胰岛素	其他降糖药物	空腹	早餐后2 h	午餐后2 h	晚餐后2 h
第1天	胰岛素泵（12 U/d，三餐前各6 U）	无	未测	未测	16.4	19.6
第2天	胰岛素泵（12 U/d，三餐前各6 U）	无	10.3	17.7	17.4	15.9
第3天	胰岛素泵（16.8 U/d，三餐前各6 U）	利拉鲁肽0.6 mg，1次/d	15.7	16.3	14.1	14.1
第4天	胰岛素泵（16.8 U/d，三餐前各6 U）	利拉鲁肽0.6 mg，1次/d	13.8	14.7	11.9	11.4
第5天	胰岛素泵（16.8 U/d，三餐前各6 U）	利拉鲁肽0.6 mg+吡格列酮30 mg，1次/d	12.9	13.6	10.8	12.3
第6天	胰岛素泵（16.8 U/d，三餐前各6 U）	利拉鲁肽0.6 mg+吡格列酮30 mg，1次/d	12.1	13.9	11.6	15.0
第7天	胰岛素泵（16.8 U/d，三餐前各6 U）	利拉鲁肽0.6 mg+吡格列酮30 mg，1次/d	11.8	12.6	13.0	12.6
第8天	胰岛素泵（19.2 U/d，三餐前各6 U）	利拉鲁肽1.2 mg，1次/d	10.6	8.9	8.9	9.7
第9天	胰岛素泵（19.2 U/d，停餐前量）	利拉鲁肽1.2 mg+达格列净10 mg，1次/d	10.3	9.2	10.1	10.3
第10天	德谷胰岛素22 U，每晚1次	利拉鲁肽1.2 mg+达格列净10 mg，1次/d	9.2	9.8	9.9	9.6

本例患者糖尿病病史长，平时不控制饮食，院外应用较大剂量胰岛素治疗，监测HbA_1c 10.3%，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^［1］指出，对于已起始胰岛素治疗且经过充分的剂量调整血糖仍未达标（HbA_1c≥7.0%）者，可实施短期胰岛素强化治疗，而胰岛素泵是短期胰岛素强化治疗最有效的方法之一，更接近胰岛素生理分泌模式，遂给予胰岛素泵治疗。考虑到该患者体型肥胖且合并糖尿病肾脏病及大血管病变，遵循《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》^［2］，应首先选择兼具降糖、减重且具有心血管和肾脏获益证据的降糖药物，2020年美国糖尿病学会指南^［3］、2019年美国糖尿病学会与欧洲糖尿病研究学会联合修订的T2DM高血糖管理共识^［4］、2020年美国临床内分泌医师协会/美国内分泌学院指南^［5］均推荐二甲双胍作为T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）和慢性肾脏病患者的一线降糖药物，强调对于这类患者，不论血糖控制是否达标，都应给予具有心血管和肾脏获益证据的GLP‐1RA或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。而该患者二甲双胍并不耐受，故先给予利拉鲁肽0.6 mg皮下注射起始并联合胰岛素治疗，血糖较前改善后减少胰岛素剂量，观察患者无明显胃肠道反应后将利拉鲁肽加量并联合达格列净降糖治疗，出院前患者仅需每日注射2次针剂，口服1片药物，明显减少注射次数，患者满意，依从性高，并在随访过程中逐渐减少胰岛素用量，将来有望停用胰岛素。

GLP-1是由小肠和结肠的L细胞分泌的多肽，在体内与胰腺β细胞表面的特异性GLP-1受体结合，增强进食引起的胰岛素分泌，葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌和释放；可改善胰岛素敏感性，减轻胃排空，减少患者食欲及食物摄入以减轻体重，同时通过增强β细胞的增殖和分化，减少凋亡，促进β细胞的再生和修复，进而增加β细胞量降低血糖^［6］。此外，胰腺外组织也有广泛的GLP-1受体分布，可发挥多种其他生理作用，包括抑制食欲、减少食物摄取、增强外周组织葡萄糖的利用、减少肝糖输出、改善心血管功能等^{［7, 8］}。天然GLP-1进入人体后可被广泛存在的二肽基肽酶Ⅳ迅速降解，半衰期仅为1~2 min，因此无法应用于临床治疗，而人工合成的GLP-1RA利拉鲁肽通过对天然GLP-1进行结构修饰，与人GLP-1氨基酸序列同源性高达97%，保留其生物学效应，且不易被快速降解，延长半衰期至12~14 h，适合每天1次使用，并能使血糖得到有效的控制。

利拉鲁肽可发挥多种降糖之外的作用。大量研究显示，利拉鲁肽在减轻体重方面较其他多种降糖药物有明显优势。此外，临床研究还显示利拉鲁肽能够改善胰岛功能，经过利拉鲁肽治疗14周后的T2DM患者β细胞功能指标明显改善；稳态模型评估胰岛β细胞功能指数显著升高，胰岛素原/胰岛素比值显著下降^［9］。另外，利拉鲁肽还可降低血压，可以不同程度地降低T2DM患者的总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平^［10］。除此之外，目前最受关注的就是其对心血管和肾脏结局的影响，大型研究显示，与人GLP-1高度同源的GLP-1RA治疗T2DM合并ASCVD确诊或高危患者，能显著降低心血管和肾脏临床转归终点风险，减少卒中和心肌梗死的发生，改善生存质量。利拉鲁肽还能显著降低全因死亡，延长T2DM患者的寿命。及早使用该类药物对T2DM合并ASCVD或危险因素的患者，能够延缓心血管疾病和肾脏疾病的进展，保护心脑血管及肾脏^［11］。

利拉鲁肽在临床上可单药治疗，也可与1种或多种口服降糖药物联合应用，推荐0.6 mg每日1次皮下注射起始，根据患者胃肠道反应情况逐步加量至1.2或1.8 mg，与二甲双胍联合使用时应尤其注意观察患者胃肠道症状。利拉鲁肽与胰岛素联合使用可减少胰岛素用量，一项Meta分析显示，与基础胰岛素联合其他降糖药物相比，基础胰岛素联合GLP-1RA可显著降低HbA_1c和体重，但并未增加低血糖事件；与基础胰岛素联合餐时胰岛素相比，基础胰岛素联合GLP-1RA可显著降低HbA_1c和体重，且低血糖事件发生风险更低^［12］。另外，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂达格列净目前已被证实具有明确的心血管获益，也可以通过改善肾脏血流，减轻肾小管和肾小球内压力，减少肾小管炎症和纤维化反应，提供多重的肾脏保护作用。从作用机制和临床疗效来看，两者联用其降糖作用机制具有互补性，降糖外获益具有叠加性。

综上所述，本例患者糖尿病病史长，体型肥胖，且合并糖尿病大血管病变及肾脏病变，应用利拉鲁肽联合基础胰岛素及达格列净降糖治疗，不仅实现了血糖控制平稳，减少了胰岛素剂量及注射次数，还可减轻体重，改善心血管及肾脏结局，患者多方面获益，依从性高。在应用利拉鲁肽前，我们需要结合患者的年龄、胰岛β细胞功能、体重指数、是否有甲状腺髓样癌病史及是否有胰腺炎病史或胰腺炎高风险等具体情况，严格掌握适应证及禁忌证，用药过程中注意关注胃肠道反应情况，对于重度胃轻瘫及合并炎症性肠病的患者不推荐使用。