随着人们生活水平的日渐提高，超重和肥胖的比例明显增加。世界卫生组织数据显示，全球超重人群已达23亿，而肥胖人群已达7亿^［1］。研究已证实，肥胖是诱发2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的独立危险因素，证明肥胖与胰岛素抵抗密切相关^［2］。目前我国T2DM的患病率居世界首位，为11.2%，中国的肥胖净人口已达世界最高，T2DM合并肥胖的人群也相应增多^［2］，中国成年人群超重者占41%，肥胖者占24.3%^［3］。对于T2DM合并肥胖者，控制血糖是基础，而通过体重减轻，改善胰岛素抵抗是延缓甚至缓解糖尿病进展进程的重要因素^［3］。胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）作为新型降糖药物，有促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌的作用，同时具有能改善胰岛素分泌缺陷，改善肠促胰岛素功能、减少胰高糖素分泌、增加肌肉组织摄取葡萄糖等多种生物学作用^［4］。利拉鲁肽作为GLP-1RA日制剂的代表药物之一，已广泛应用于临床，除了良好的降糖作用外，其还可以通过中枢神经系统减少食欲进而减少患者对食物的摄取从而降低体重，其机制可能与修复β细胞功能有关^［4］，而利拉鲁肽降低内脏脂肪的作用也被发现有助于提高外周组织对胰岛素的敏感性，进而达到改善胰岛素抵抗的目的^［5］。我们报道1例在新疆医科大学第一附属医院内分泌科就诊的新诊断的2型糖尿病合并肥胖患者使用胰岛素及利拉鲁肽治疗后，转换为利拉鲁肽单药治疗，达到糖尿病临床缓解的诊疗过程，以期为临床提供参考。

患者 男，27岁，主诉因“消瘦2个月，突发心慌、深大呼吸1 d”入院。患者2个月前无明显诱因出现明显消瘦，体重下降，于15 d前无明显诱因出现口干、多饮（每日饮水量约5 000 ml），多尿（每日尿量4 000 ml），白天小便5~6次，夜尿2~3次，较平日明显增多，患者未重视及特殊诊治。1 d前无明显诱因突发心慌、深大呼吸，自感乏力明显，由家人驾车送至我院急诊科，完善相关检查：急诊血钾3.80 mmol/L（参考值3.50~5.30 mmol/L），血钠129.00 mmol/L（参考值137.00~147.00 mmol/L），血糖33.05 mmol/L，即时检测血气分析：PH 7.19（参考值7.35~7.45），PCO₂ 12 mmHg（参考值32~45 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa），PO₂ 106 mmHg（参考值70~100 mmHg），HCO₃^-4.6 mmol/L（参考值21~27 mmol/L），尿常规：尿葡萄糖3+，尿酮体3+，急诊予以对症补液、降糖，以“糖尿病酮症酸中毒、糖尿病”收入新疆医科大学第一附属医院内分泌科。病程中患者否认恶心、呕吐、意识障碍，否认手抖、多汗等低血糖症状，否认四肢麻木、乏力、发凉，否认腹泻、便秘交替，否认长期使用糖皮质激素，否认脸变圆变红、紫纹、四肢纤细，否认手足增大、增粗，面容变丑，否认双下肢水肿。大便正常，小便明显增多，2个月内体重下降20 kg（由137 kg减至117 kg），近1 d体力明显下降。

患者既往身体健康，否认高血压、冠心病、脑血管病、血脂紊乱及其他内分泌相关疾病。入院10年前（17岁）行腰椎间盘突出修复术，无输血史。否认食物、药物过敏史。未婚。父母体健，否认糖尿病、高血压、冠心病等家族史，家中独子。查体：脉搏97 次/min，血压104/66 mmHg，身高175 cm，体重117 kg，体重指数38.2 kg/m²，腰围142 cm，臀围147 cm，腰臀比0.97，生命体征尚平稳，神志清醒，精神欠佳，查体合作。体型肥胖，全身皮肤黏膜正常，全身浅表淋巴结未及肿大。颈软，甲状腺未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心律齐，无杂音。服软，无压痛，未触及肝肾。四肢活动自如，无双下肢水肿。病理征未引出。专科查体：有黑棘皮征（颈前、颈后、双肘关节皮肤、双侧腹股沟），无向心性肥胖，无满月脸、水牛背、紫纹，无手足增大增粗。肌肉无萎缩，双侧足背动脉搏动正常，双下肢痛觉、温度觉、振动觉正常，下肢皮肤有抓痕，无皮肤破溃及坏疽。

实验室及辅助检查如下。（1）常规化验检查：尿葡萄糖3+，尿酮体3+；入院血钾3.22 mmol/L（参考值3.5~5.5 mmol/L，出院前4.0 mmol/L），血钠132.54 mmol/L（参考值135~145 mmol/L，出院前134.49 mmol/L）；血常规、大便常规、感染四项（乙肝两对半、梅毒抗体、艾滋病抗体和丙肝抗体）、肿瘤标志物筛查、凝血功能、肝功能、肾功能均未见异常，甘油三酯4.62 mmol/L（参考值0.90~1.72 mmol/L），总胆固醇3.9 mmol/L（参考值3.40~5.17 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇0.72 mmol/L（参考值1.16~1.42 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇1.08 mmol/L（参考值2.59~3.34 mmol/L）。（2）甲状腺相关检查：甲状腺功能未见异常。（3）骨代谢相关检查：血钙1.99 mmol/L（参考值2.11~2.52 mmol/L，出院前复查恢复至2.13 mmol/L），血磷0.28 mmol/L（参考值0.85~1.51 mmol/L，出院前复查0.84 mmol/L）、25羟维生素D 28.32 nmol/L（参考值>50 nmol/L），甲状旁腺激素2.4 pmol/L（参考值1.6~6.9 pmol/L），其他骨代谢指标均未见异常。（4）糖尿病相关检查：糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）13.8%（参考值4.0%~6.0%），糖化血清蛋白4.52 mmol/L（参考范围1.15~2.8 mmol/L），尿白蛋白/肌酐比值0.63 mg/mmol（参考值<3.17 mg/mmol），胰岛细胞抗体、胰岛素抗体及谷氨酸脱羧酶抗体均阴性。后行混合餐糖耐量试验结果：空腹、餐后30、60、120、180 min血糖分别为9.32、13.37、17.32、18.77、15.53 mmol/L，同步C肽分别为3.14、3.97、3.87、4.15、4.98 ng/ml。患者行昼夜皮质醇测定及小剂量地塞米松试验（因所在地和北京时间时差2 h，测定点调整至10：00—18：00—02：00），其结果如下：10：00皮质醇为323.1 nmol/L，18：00皮质醇为297.2 nmol/L，02：00皮质醇为317.4 nmol/L，尿游离皮质醇28.3 nmol/L，尿量1.1 L。影像学检查腹部超声提示重度脂肪肝，甲状腺超声提示甲状腺多发囊实性结节。心超未见异常。颈部血管及下肢血管超声未见异常。肾上腺CT+增强未见异常。垂体磁共振平扫+增强未见异常。眼底照相提示阴性。肌电图未见异常。

结合病史及检查结果，诊断为糖尿病性酮症酸中毒、T2DM、重度脂肪肝。治疗：在纠正酮症酸中毒初期（第1~3天），给予静脉正规胰岛素微量泵泵入，酸中毒纠正，脱水纠正后给予调整为皮下胰岛素泵，第4天基础量30.3 U，三餐追加量10 U强化治疗，因血糖控制不理想，第5天加量基础量至35.7 U，三餐量不变；第6天加量至39.9 U，三餐追加量不变；第7天加量至基础量42.4 U，三餐追加量12 U，第8天加量至基础量47.8 U，三餐追加量14 U。初期酮体纠正不理想，无法加用口服药，在仔细寻找病因后考虑严格控制饮食后的饥饿性酮症不除外，给予合理调整碳水化合物入量后，酮体转阴。酮体阴性同时血糖仍较高，第8天加用达格列净（10 mg，1次/d）。因考虑患者夜间打鼾较重，逐渐加用口服药物，第10天加用二甲双胍（0.5 g，3次/d）。空腹血糖可控制在10.0 mmol/L，因患者胰岛素量过大，胰岛素抵抗较重，在酮症酸中毒纠正，考虑T2DM后，给予调整胰岛素方案，第10天晚撤泵，给予德谷胰岛素（46 U，每晚1次皮下注射）、门冬胰岛素（14 U，三餐前皮下注射）、二甲双胍（0.5 g，3次/d）、达格列净（10 mg，1次/d）联合治疗，并起始利拉鲁肽0.6 mg，每日1次皮下注射。空腹血糖控制在7.9 mmol/L，餐后2 h血糖控制在10.7~17.5 mmol/L。在加用利拉鲁肽2 d后患者胃肠道反应较小，加量至1.2 mg，每日1次皮下注射，加量后第1天患者有明显饱腹感，自诉进食量较前下降，表现为主食量减至原来一半左右，无明显恶心、呕吐，无腹泻、便秘。出院前空腹血糖维持在7.0~7.9 mmol/L，餐后2 h血糖波动在7.4~7.9 mmol/L。患者血糖控制良好，遵医嘱出院。

随访：患者系外地患者，出院后长期通过微信保持联系。随诊半年时患者自测空腹血糖4.7 mmol/L，餐后血糖6.0 mmol/L，告知出院2个月内自行停用胰岛素，半年内体重下降10 kg，保留利拉鲁肽1.2 mg 每日1次，联合口服二甲双胍（0.5 g，3次/d）、达格列净（10 mg，1次/d）治疗，血糖控制佳，因个人原因未复诊。出院半年到9个月期间自行停用口服药，加量利拉鲁肽至1.8 mg每日1次皮下注射，自测空腹血糖4~5 mmol/L，餐后2 h血糖5.2 mmol/L，全天血糖平稳且未超过7 mmol/L。体重未规律监测。1年后复诊入院（患者因3个月前出差未买到药，故入院检查前3个月已自行停用利拉鲁肽，目前仅为饮食运动控制），血压113/78 mmHg，体重98 kg，BMI 32 kg/m²，臀围105 cm，腰围95 cm，腰臀比0.86。心肺腹查体未见异常。专科查体：黑棘皮征较前明显改善，余查体未见异常。尿常规、肝肾功能、血脂等指标均恢复正常，HbA_1c 5%，糖化血清蛋白1.45 mmol/L，尿白蛋白/肌酐比值0.29 mg/mmol。患者行混合餐糖耐量试验结果：空腹、餐后30、60、120、180 min血糖分别为4.45、5.37、9.80、6.41、3.87 mmol/L，同步C肽分别为4.52、7.72、17.54、17.45、8.43 μg/L，同步胰岛素分别为20.5、69.4、224.9、201.0、36.3 mU/L。结果提示胰岛素分泌高峰出现在60 min左右，C肽峰值为基线4倍左右，胰岛素峰值为基线10倍左右，胰岛素水平稍高，仍存在部分胰岛素抵抗，180 min胰岛素及C肽水平回落接近基线。因在完善糖耐量前3个月已自行停用利拉鲁肽，至入院前仅为饮食运动控制，完善糖耐量时空腹及餐后2 h血糖均正常，胰岛素分泌第一时相暂无法监测，此次糖耐量结果提示及分析同上，综合以上血糖及胰岛功能可判定暂达到临床缓解，该判断为结合2021年美国糖尿病学会发布的“T2DM缓解的定义和解释”中，建议将“患者停用降糖药物至少3个月后，HbA_1c<6.5%”作为T2DM缓解的标准。如后期患者在随访过程中仍能保持停药后胰岛功能及血糖正常，可考虑T2DM长期缓解，但需注意监测患者血糖及体重情况。住院期间完善并发症评估：眼底检查、3次尿微量白蛋白及肌电图未见异常。腹部超声提示轻度脂肪肝。住院期间血糖监测：第1至4天，空腹血糖波动在4.9~5.4 mmol/L，餐前血糖及餐后血糖全天不超过8 mmol/L。此次复查各项指标均有不同程度改善，因患者体型仍属于超重，鉴于希望患者能长期维持血糖正常，建议患者继续利拉鲁肽1.8 mg每日1次皮下注射，后期随访过程中评估是否可长期停用利拉鲁肽。目前患者出院后仍坚持使用利拉鲁肽1.8 mg 每日1次。出院已半年，电话随访坚持使用利拉鲁肽，体重维持在95 kg左右。后续暂无随访结果。

本例患者体型肥胖，以酮症酸中毒急性起病入院，入院前血糖情况不详，无糖尿病家族史，有“三多一少”症状，2个月内消瘦明显，就诊时体型仍为肥胖。入院后给予静脉补液、静脉胰岛素降糖治疗，但患者因热量需求大，初期酸中毒纠正后，酮体纠正不理想，饮食给予调整后，酮体转阴。后完善胰岛功能测定，考虑患者病程较短，起病时血糖高，伴有酮症酸中毒，糖毒性解除后查C肽水平尚可，需警惕成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）的可能，但发病时糖尿病相关抗体阴性，且起病时体重仍为肥胖，初期暂可排除LADA诊断，但需3~6个月强化治疗后再行复查胰岛功能。仔细询问病史，既往无急慢性胰腺炎、胰腺肿瘤、腹部创伤、胰腺切除病史。但因患者肥胖，完善肾上腺相关检查，排除库欣综合征，肾上腺疾病等其他内分泌疾病。且患者无特殊用药（包含长期糖皮质激素使用）、病毒感染病史，可排除特殊类型糖尿病。仍考虑T2DM。

T2DM是以高血糖为特征，以胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损、肝糖原异生增加为主要病理生理改变的疾病，常伴有肥胖^［6］。而超重或肥胖目前已成为导致T2DM的危险因素^［7］，其中内脏型肥胖可加重T2DM患者的胰岛素抵抗，损害β细胞功能，还会加重脂肪肝和增加心血管事件风险。有研究证明，减少内脏脂肪可改善胰岛素抵抗，从而改善空腹血糖、胰岛功能和血脂谱，为该类患者带来获益^［8］。所以对该类患者而言，控制体重协助改善胰岛素抵抗，尤为重要。

在《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》（后称为指南）中指出，对于新诊断、年轻、无严重并发症或合并症的T2DM患者，建议及早严格控制血糖，以降低糖尿病并发症的发生风险^［9］。早期强化控糖，从最早的单纯胰岛素治疗，到现在胰岛素联合多种机制的药物联合降糖，人们一直在探索治疗方案的改进。对于这类患者早期胰岛素治疗可在短期内将患者血糖调节至正常范围内，从而缓解部分胰岛β细胞功能不全所致胰岛素分泌下降，但长时间胰岛素治疗会引发体重大幅上升^［9］，故在药物选择中，也提到若患者有降低体重的需求，需选择有体重降低作用的药物，如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）或GLP-1RA^{［10, 11］}。

二甲双胍作为T2DM治疗的一线用药，指南也建议如无禁忌证应一直保留在糖尿病的药物治疗方案中^［9］。利拉鲁肽作为GLP-1RA日制剂的代表药物，具有和人GLP-1 97%同源性^［8］，其降糖作用主要系葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌，可延缓胃排空并产生饱腹感，减少能量摄入，降低体重，同时能抑制肝脏脂肪合成，改善脂肪在内脏堆积^［3］。其代谢稳定，半衰期长达13 h。在利拉鲁肽的Ⅲ期临床研究中已被证实能有效控制血糖同时低血糖风险较低，并有改善β细胞功能、降低收缩压，减轻体重作用^{［12, 13］}。指南也指出，GLP-1RA可有效降低血糖，能部分恢复胰岛β细胞功能，降低体重，改善血脂谱及降低血压。GLP-1RA可单独使用或与其他降糖药物联合使用。其中关于利拉鲁肽联合胰岛素治疗，能减少胰岛素剂量达66%，同时体重较基线降低5.62 kg^［14］。

本例患者系初发糖尿病，以酮症酸中毒起病，合并肥胖、重度脂肪肝。初期降糖困难，胰岛素全天剂量大，胰岛素抵抗明显，胰岛素剂量每天达0.67 U/Kg，在饮食运动宣教加用二甲双胍、SGLT2i类药物、利拉鲁肽后，全天胰岛素剂量在0.75 U/kg。在选择药物里，参照指南中对于HbA_1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L，同时伴明显高血糖症状的新诊断T2DM患者可考虑实施短期胰岛素强化治疗^［9］。故制定出院治疗方案中以基础+餐时胰岛素为基础，同时考虑个体化因素，参照2021年中国最新糖尿病指南，加用以减重、改善胰岛素抵抗合成为主的降糖药物。在治疗过程中，以优先减胰岛素治疗为主，半年内减完所有胰岛素，保留口服药及利拉鲁肽注射液。期间在未发生低血糖的同时，有体重及胰岛功能获益。指南建议，超重和肥胖糖尿病患者的短期减重目标为3~6个月减轻体重的5%~10%，对于已经实现短期目标的患者，应进一步制定长期（例如1年）综合减重计划^［9，15］。该患者在1年治疗复诊时胰岛功能明显改善，体重减轻19 kg，减轻16.2%，脂肪肝由重度转为轻度。在本例报道中利拉鲁肽联合胰岛素及口服药的使用，可以在初诊肥胖T2DM的强化治疗中作为优选药物。其能减少胰岛素的剂量，同时也验证了利拉鲁肽在联合胰岛素治疗同时不增加低血糖风险^［16］。利拉鲁肽还可通过改善内脏脂肪分布，缓解内脏脂肪沉积所致胰岛素抵抗增加，达到调控血糖、体重的目的^［17］。

近年来随着各种新型降糖药物的不断上市，为在临床中T2DM的诊疗提供了更多可能性，让临床医师在注重个体化治疗中有更多选择。GLP-1RA能有效控制血糖达标，有效帮助肥胖的T2DM患者减轻体重，改善胰岛素抵抗，同时在药物连用中不增加低血糖风险，实现血糖的平稳达标，预防和延缓糖尿病及并发症的发生、发展。在多次胰岛素联合GLP-1RA时，我们需要结合患者的年龄、胰岛β细胞功能、糖尿病病程、并发症及血糖控制目标等综合情况，制定合理的个体化治疗方案。GLP-1RA类药物从临床使用丰富的日制剂利拉鲁肽，到目前已开始使用的周制剂（如司美格鲁肽），均被验证有良好的降糖、减重作用，且能与多种不同机制降糖药物联合使用，包括与多次胰岛素注射连用，同时亦可作为强化治疗后的序贯治疗单独使用。其作为初诊初治合并肥胖的T2DM患者胰岛功能改善后的后续居家治疗方案，便于提高治疗依从性，同时为该类患者实现糖尿病临床缓解和体重减轻的双重获益提供可能。