心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者死亡的主要原因。目前对T2DM患者的治疗，越来越关注远期的心血管获益，更多的指南推荐在T2DM合并CVD风险的患者诊断早期及时启用对心血管有益的降糖药物^［1］。胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂是治疗T2DM的有效降糖药物，除了控制血糖，还能带来减轻体重和减少低血糖风险的额外获益，在心血管安全性显示出独特的优势。GLP-1受体激动剂通过肠促胰岛素途径起作用，刺激胰岛素分泌，并抑制胰岛分泌胰高糖素，从而降低血糖水平，减少血糖波动。GLP-1受体激动剂还通过降低食欲和对食物的渴望，降低对高脂肪、高能量食物的相对偏好来减少能量摄入。

GLP-1受体激动剂中新上市的司美格鲁肽是一种长效的GLP-1受体激动剂，半衰期延长，可长达1周，全球进行的多中心大型临床试验SUSTAIN（Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes）系列研究显示司美格鲁肽与所有评估的对照药物相比，始终表现出卓越和持久的血糖控制和体重减轻。SUSTAIN临床试验共计对8 000多例T2DM患者进行评估。SUSTAIN1~5和7均证实司美格鲁肽的临床疗效和安全性，而SUSTAIN 6是关于心血管安全性的研究。在SUSTAIN 7司美格鲁肽与度拉糖肽头对头的研究中，治疗40周司美格鲁肽可以显著降低糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）水平达1.8%，HbA_1c水平的达标率高达79%，且低血糖发生率极低^［2］。在涉及CVD高风险患者的SUSTAIN 6中，每周皮下注射司美格鲁肽（1.0 mg）的患者比接受安慰剂的患者非致死性卒中发生率显著降低39%，非致死性心肌梗死发生率显著降低26%^［3］。GLP-1受体激动剂以其强效降糖、心血管保护、减重、低血糖风险小等优点，在指南中的地位不断上升，2022年美国糖尿病学会的糖尿病治疗指南把它作为合并CVD或CVD高风险的T2DM患者的一线优选治疗用药^［4］。我们报道1例T2DM血糖控制不佳合并不稳定型心绞痛患者，冠状动脉造影提示三支病变，使用胰岛素强化治疗后，加用司美格鲁肽（0.5 mg，1次/周），血糖控制良好的诊疗过程，期望为后续同类患者的治疗提供参考。

患者　男，58岁。因“胸闷20 d，加重4 d”急诊入院。患者20 d前无明显诱因下出现胸闷，位于心前区，有闷胀感，无胸痛，休息后胸闷可自行缓解，未予重视及治疗，4 d前再次发作胸闷，症状较前加重，休息后缓解不明显。检测空腹血糖为10.08 mmol/L（参考值3.90~6.10 mmol/L），HbA_1c 7.8%（参考值4.0%~6.0%），空腹C肽1.41 ng/ml（参考值1.10~4.40 ng/ml），胰岛素13.26 mU/L（参考值2.6~24.9 mU/L），无“三多一少”症状，为进一步诊治急诊收住心内科。近1个月来患者有视物模糊，间断出现尿中有泡沫、手足麻木，无恶心、呕吐，无手套、袜套样改变，无间歇性跛行，无双下肢水肿，精神、食欲可，大小便如常，体重无明显变化。既往有T2DM史15年，间断调整降糖方案，血糖控制差；陈旧性脑梗死病史3年，未服用抗血小板药物及降脂药物治疗；高血压病史2年，血压高达160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），未治疗；2年前体检发现肌酐升高，有萎缩性胃炎病史10余年。否认食物及药物过敏史。吸烟38年，每天20支；饮酒，每天2两白酒。父亲患有糖尿病。

入院查体：身高181.0 cm，体重76.5 kg，体重指数23.4 kg/m²，腹围88 cm，体温36.5 ℃，脉搏86 次/min，呼吸16 次/min，血压156/89 mmHg。生命体征平稳，神志清楚，精神可。体型正常，浅表淋巴结无肿大。甲状腺质地较硬，未见肿大，双肺呼吸音清，无干湿性啰音及哮鸣音，心前区无隆起，心尖搏动不能明视，心前区未触及震颤，心届无扩大，心率86 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双下肢无浮肿。病理征未引出。双侧足背动脉搏动正常，双下肢痛觉、温度觉、振动觉正常，双侧10 g弹力丝试验阴性。实验室及辅助检查结果如下。（1）常规化验检查：尿葡萄糖3+，尿蛋白+，尿白蛋白/肌酐比值为64.35 mg/g（参考值0~30.00 mg/g），尿酮体±；血清白蛋白41.4 g/L（参考值35.0~50.0 g/L），血清肌酐119 μmol/L（参考值30~110 μmol/L），血清胱抑素1.23 mg/L（参考值0.45~1.25 mg/L），血清总胆固醇6.09 mmol/L（参考值3.10~5.70 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇4.35 mmol/L（参考值0~3.40 mmol/L），甘油三酯1.63 mmol/L（参考值0.40~1.70 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇0.96 mmol/L（参考值1.00~1.60 mmol/L），血钾4.26 mmol/L（参考值3.50~5.50 mmol/L）；血常规、大便常规、感染四项（乙肝两对半、梅毒抗体、艾滋病抗体和丙肝抗体）、肿瘤标志物筛查均未见异常。（2）甲状腺相关检查：甲状腺功能未见异常。（3）冠脉造影：左主干未见狭窄；左前降支近中段长病变，狭窄约50%~60%，D1支开口狭窄60%，LAD远端TIMI血流3级：左回旋支中段长病变，狭窄50%~60%，远端TIMI血流3级：右冠状动脉 中段粥样硬化斑块浸润，管腔狭窄30%~40%，远端轻度斑块浸润，管腔未见明显狭窄，远端TIMI血流3级。（4）心电图提示窦性心律、频发室性期前收缩、广泛ST-T改变；24 h动态心电图示平均心率84 次/min，室性早搏463次。（5）超声心动图检查示轻度二尖瓣反流，射血分数63%。（6）超声检查示：前列腺体积稍大；甲状腺双侧叶结节，TI-RADS 3类；右侧锁骨下动脉斑块形成；脂肪肝；胆囊、脾、肾、输尿管、膀胱未见明显异常。（7）患者行混合餐糖耐量试验结果：空腹血糖10.08 mmol/L，空腹胰岛素17.6 μU/ml，空腹C肽1.32 ng/ml；混合餐后2 h血糖18.63 mmol/L，混合餐后2 h胰岛素34.7 μU/ml，混合餐后2 h C肽2.25 ng/ml。

结合病史及检查结果，患者诊断为T2DM合并糖尿病肾脏病及动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）。此次急诊入院后给予扩张冠状动脉、降压、降脂及降糖对症处理。降糖方面入院后予胰岛素泵（0：00—3：00用量为0.6 U/h，3：00—7：00用量为1.0 U/h，7：00—16：00用量为0.8 U/h，16：00—20：00用量为0.9 U/h，20：00—0：00用量为0.7U/h）强化治疗，三餐前大剂量胰岛素（12 U早餐前，14 U中餐前，10 U晚餐前）；逐步调整胰岛素泵泵速及剂量，患者血糖控制较前改善，逐渐减少胰岛素剂量，加用达格列净（10 mg，1次/d）。患者血糖进一步改善，空腹血糖维持在7~8 mmol/L，过渡为德谷门冬双胰岛素早餐前24 U及晚餐前16 U皮下注射联合达格列净口服治疗，患者食欲佳，饮食控制差，结合心血管事件风险，加用司美格鲁肽（0.5 mg，1次/周）后无不适反应，出院后逐步减少胰岛素剂量，目前德谷门冬双胰岛素早餐前16 U晚餐前12 U皮下注射。患者血糖控制平稳，食欲稍有抑制，出院3个月后随访HbA_1c为6.5%，体重下降约5 kg，腰围83 cm，生化指标复查：血清肌酐110 μmol/L，血清胱抑素1.02 mg/L，血清总胆固醇4.21 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇1.85 mmol/L，未再发作胸闷不适。

本例患者为中年男性，T2DM病史15年，多次更改降糖方案，血糖控制差，自诉多次自测空腹血糖>7.0 mmol/L，随机血糖>11.1 mmol/L，HbA_1c>6.5%，已出现糖尿病肾脏病，有蛋白尿、肌酐升高、肾功能不全、高血压合并高脂血症，均未服药治疗，还常年吸烟、饮酒；2年前出现脑梗，未正规治疗。入院后完善各项检查，患者诊断为T2DM合并糖尿病肾脏病及ASCVD。

《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，早期血糖控制不佳会大大增加T2DM患者并发症的风险，强调早期达标。T2DM防治中的三级预防目标分别是：一级预防控制T2DM的危险因素，预防T2DM的发生；二级预防的目标是早发现、早诊断、早治疗T2DM患者，在已诊断的患者中预防糖尿病并发症的发生；三级预防的目标是延缓已存在的糖尿病并发症的进展、降低致残率和死亡率，改善患者的生存质量^［5］。该患者T2DM病史多年，血糖、血脂及血压均控制不佳，合并糖尿病肾脏病，此次因不稳定心绞痛入院，冠脉造影明确诊断冠心病，已经属于三级预防的范畴，延缓并发症的进展，遵循《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》建议给予胰岛素强化治疗。入院后先采用短期基础-餐时胰岛素模式作为一种强化治疗手段，给予胰岛素泵强化治疗，经过治疗后，患者血糖趋于平稳，接近院内血糖治疗目标，但患者胰岛素用量大，合并蛋白尿及ASCVD风险，加用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂达格列净。为了使患者院内治疗方案逐渐过渡为出院后居家治疗的方案，更好地控制ASCVD风险和预后，我们将其调整为两针胰岛素治疗，选择转换为德谷门冬双胰岛素+司美格鲁肽+达格列净。患者调整方案后，血糖控制平稳，食欲稍有抑制，出院3个月后随访HbA_1c 6.5%，体重下降约5 kg，腰围83 cm，生化指标复查：血清肌酐110 μmol/L，血清胱抑素1.02 mg/L，血清总胆固醇4.21 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇1.85 mmol/L，未再发作胸闷不适。

本例患者血糖控制长期不达标，HbA_1c 7.8%，合并冠心病、肾功能不全；对他的治疗强调综合治疗，除了控制血糖，还要同时兼顾血脂、血压以及体重。T2DM并发症和合并症是患者选择降糖药的重要依据，糖尿病显著增加ASCVD的风险。T2DM患者治疗中，血糖、体重、高血压和血脂异常均会进一步增加心血管事件风险，各大指南均强调了在糖尿病治疗早期评估心血管事件风险的重要性，新的降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂和GLP-1受体激动剂可改善CVD高风险T2DM患者的结局，延缓肾功能损害进展，故该患者在胰岛素治疗（德谷门冬双胰岛素早餐前24 U及晚餐前16 U皮下注射）的同时，为了减少非致死性心肌梗死风险和改善糖尿病肾脏病结局，同时使用达格列净（10 mg，1次/d）+司美格鲁肽（0.5 mg，1次/周），治疗后血糖得到很好控制，波动减小，无低血糖不良事件，患者可以耐受，长期坚持此方案，达到心肾获益。每周1次司美格鲁肽注射相对方便，患者接受度高，特别是该患者已经使用预混胰岛素1日2次注射，每周1次的注射方式没有特别增加注射不便和痛苦，患者愿意长期坚持，可达到心肾靶器官的保护。司美格鲁肽与天然人GLP-1具有94%的氨基酸序列同源性，并进行了几处修饰，替换了第8位（丙氨酸➝α-氨基异丁酸）和第34位氨基酸（赖氨酸➝精氨酸），同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链。经过人工改造获得的司美格鲁肽可抵抗二肽基肽酶Ⅳ裂解，与白蛋白紧密结合，并减缓血浆中的降解，所以半衰期长，可以1周注射1次。越来越多的GLP-1受体激动剂临床研究结果公布，心血管获益证据持续被发现，这类药物非常契合糖尿病综合管理的需求，临床治疗地位日渐攀升，糖尿病的治疗理念从单纯的血糖达标演变为兼顾控糖和心血管获益，这一点在糖尿病临床指南更新上也都有体现，并且深刻影响了糖尿病新药的开发。GLP-1类药物由于具有控糖和心血管结局双重获益，在糖尿病药物市场的规模和份额也一路走高，如今成为仅次于胰岛素的第二大类降糖药。

近30多年来我国糖尿病患病率显著增加，最新流行病学调查显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%，中国糖尿病患病人数近1.3亿^［6］，其中仅有15.8%血糖控制达标^［7］。T2DM患者常常合并CVD等疾病，严重威胁患者生命和生活质量。近期发布的CAPTURE研究显示，在中国每3例糖尿病患者中，就有1例有CVD；合并CVD的T2DM患者中，94.9%合并ASCVD。T2DM易引发大血管病变、微血管病变及其他并发症，严重影响患者生活质量，增加患者疾病负担。其中，CVD是T2DM患者的主要临床致死危险原因^［8］。在中国，平均每3例糖尿病患者中，其中就有1例患者有CVD^［9］。中国心脏调查显示，冠心病住院患者中糖尿病患病率为52.9%。血糖控制不达标，血压、血脂和体重等心血管代谢指标管理不佳，CVD高发，是糖尿病综合管理亟须解决的现状。因此糖尿病治疗需同时兼顾血糖控制与心血管结局，对多重危险因素进行综合管理。

GLP-1受体激动剂被认为是治疗T2DM的有效药物，具有减轻体重、减少低血糖风险及改善心肾结局的额外益处^［10］。SUSTAIN（Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes）系列临床研究是司美格鲁肽的一系统Ⅲ期临床试验研究，在T2DM人群中对司美格鲁肽的降糖疗效及降糖安全性、心血管和肾脏治疗结局等进行了全面的临床评估^{［11, 12, 13, 14, 15, 16］}。简而言之，SUSTAIN中有6项是疗效试验，设计为随机、平行组、多中心、对照试验，纳入了广泛的T2DM患者群体。SUSTAIN 1、2和5是双盲试验，而SUSTAIN 3、4和7是开放标签。对照组是安慰剂（SUSTAIN 1、5和6）、西格列汀（SUSTAIN 2）、艾塞那肽缓释剂（SUSTAIN 3）、甘精胰岛素（SUSTAIN 4）和度拉鲁肽（SUSTAIN 7）。所有司美格鲁肽接受治疗的患者从起始剂量0.25 mg，遵循固定剂量递增方案，每4周加倍剂量，直至达到试验剂量。大部分临床研究均评估了司美格鲁肽的两种剂量（0.5 mg和1.0 mg），除了在SUSTAIN 3中仅评估了司美格鲁肽1.0 mg。在SUSTAIN1~5和7中，经0.5 mg司美格鲁肽和1.0 mg司美格鲁肽治疗患者的平均HbA_1c从基线（范围8.1%~8.4%）分别下降1.2%~1.5%和1.5%~1.8%，降糖疗效显著；在SUSTAIN1~5和7（患者基线体重为89~95 kg）中，使用0.5 mg司美格鲁肽和1.0 mg司美格鲁肽后患者平均体重减少了3.5~4.6 kg和4.5~6.5 kg；使用司美格鲁肽0.5 mg（SUSTAIN 1、2、4、5和7），司美格鲁肽从基线到治疗结束患者的平均腰围减少了3.2~4.3 cm，司美格鲁肽1.0 mg减少了4.1~6.0 cm（SUSTAIN 1-5和7），而安慰剂组（SUSTAIN 1和5）增加1.9~2.0 cm，度拉鲁肽1.5 mg（SUSTAIN 7）增加2.9 cm，甘精胰岛素（SUSTAIN 4）增加0.2 cm。在对SUSTAIN 1~5的二次分析中，与对照组相比，更多接受司美格鲁肽治疗患者的HbA_1c和体重均有所降低。在SUSTAIN 6中，司美格鲁肽组1 648例患者中有108例发生心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中的主要结局，而安慰剂组1 659例患者中有146例发生上述事件（风险比0.74；95%CI 0.58~0.95；非劣效性P<0.001）。对主要不良心血管事件复合终点的三个组成部分的分析表明，与安慰剂相比，司美格鲁肽显著降低了非致命性卒中的风险达39%。在SUSTAIN 8试验中，比较了司美格鲁肽与卡格列净在T2DM患者中的疗效和安全性，结果发现接受司美格鲁肽患者的HbA_1c和体重下降幅度明显大于接受卡格列净的患者，HbA_1c治疗差异为-0.49%，体重下降差异为-1.06 kg。

对T2DM患者而言，治疗不能仅关注代谢异常中的某个“点”，而是应该关注整体代谢因素综合改善这个“面”，兼顾血糖控制与心血管结局，综合管理血压、血脂和体重等代谢异常。尽早起始具有明确心血管代谢获益的GLP-1类药物，从源头狙击多重危险因素，延缓并发症的发生和发展，改善长期治疗结局。