1933年Caravati^［2］报道了首例胰岛素神经炎，该糖尿病患者在进行胰岛素治疗后，出现了手足烧灼样疼痛、感觉异常等急性发作的症状，Caravati称之为“胰岛素神经炎”。1996年，Tesfaye等^［3］推荐使用“快速血糖控制引起的急性痛性神经病变”一词，因为“胰岛素神经炎”是一种主要累及细纤维的急性神经病变，而不是一种炎性疾病。2010年Gibbons和Freeman^［4］研究发现，TIND可能在胰岛素、口服降糖药甚至严格饮食的情况下发生，建议更名为“糖尿病治疗所致神经病变”。我们检索到2012至2023年国内有关TIND的文献共14篇^{［5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18］}，其中关于TIND的病例报道共16例^{［10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18］}。至今，国内多数文献中，仍沿用“胰岛素神经炎”一词，我们根据最新研究理念，本文中采用TIND这一名词。

TIND的病理生理机制目前尚不明确，有多种理论和假说。

1.低血糖：即使患者无低血糖发作，血糖骤降会使神经微血管处于相对低血糖状态。突然的葡萄糖剥夺会造成细胞凋亡^［19］，反复的低血糖造成微血管神经元损伤^［20］。外周神经变性呈现出对无髓鞘和轻度有髓鞘神经纤维的弥漫性损伤，并表现出表皮内神经纤维减少^［4］。

2.神经血管改变导致疼痛：造成TIND神经疼痛的原因和机制有两种猜想，包括：（1）动静脉分流学说：Tesfay等^［3］对5例TIND患者完善腓肠神经荧光素血管造影，发现神经外膜血管增生和小血管动静脉分流，他们提出，由此产生的血管“窃取”效应造成神经了局部缺血，从而产生神经性疼痛。（2）神经再生学说：即良好的葡萄糖控制机制或胰岛素本身可能促进轴突再生，从而引起疼痛感觉。Llewelyn等^［21］报道了1例TIND患者的腓肠神经活检，观察到无髓鞘神经纤维显著的再生活动，他们认为神经再生可能是神经病变的重要原因，并提出正常血糖状态促进受损轴突的再生，疼痛可能是再生轴突芽中异位产生的脉冲所致。

3.胰岛素：随着胰岛素的广泛应用，关于胰岛素生理作用的研究也不断深入，或能解释使用胰岛素进行治疗时出现的相应症状。糖尿病神经病变动物模型的周围神经存在于一个缺血、缺氧及神经内膜水肿的微环境。对于糖尿病小鼠的实验研究发现，应用胰岛素会损害组织氧合，治疗水平的胰岛素会导致显著的神经内缺氧效应，静脉注射胰岛素会导致周围神经结构和功能的短暂恶化^［22］。关于胰岛素对神经元的影响，胰岛素可能诱导处于低血糖的末梢神经发生“自噬”，自噬与轴突的脱除和再生有关，可能在新轴突的存活中发挥作用^［23］。而在体外研究糖尿病神经病变神经元的轴突延伸和髓鞘形成时发现，高血糖可减弱雪旺细胞的增殖和成熟，诱导细胞凋亡，并损害感觉和运动神经元的神经突延伸，加入胰岛素后，这种受损的神经突延伸和髓鞘形成被逆转^［3］。

从细胞因子途径推断出的其他机制也被提出。Nicodemus等^［22］在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）小鼠的模型中诱导了急性神经痛，认为胰岛素诱导的急性神经痛与血糖水平无关，也可以通过胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）来诱导，并通过蛋白激酶B的抑制剂来预防，证明胰岛素/IGF1信号通路的激活可能在胰岛素诱导的神经性疼痛中起主要作用。其他研究涉及各种信号通路，包括促炎细胞因子的参与，产生自由基的氧化应激和由此产生的线粒体和DNA功能障碍，以及溶酶体降解导致的自噬^［24］。此外，实验性低血糖相关促炎细胞因子（包括白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子）的增加，都与疼痛性神经病有关。

4.免疫学说：神经病变与免疫机制相关，TIND对胰岛素具有免疫反应。Wilson等^［25］认为1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者的胰岛素相关抗体介导了TIND的发生，急性神经血管功能不足和代谢不平衡可能是TIND 的病理机制之一。

TIND发生在血糖控制不良而后快速控制血糖的糖尿病患者，主要集中在中青年，尤其是T1DM患者。主要的表现为神经痛和自主神经功能障碍症状，或两者兼有。

1.疼痛：疼痛多发生在快速降糖后2~8周内，呈急性或亚急性发作，表现为四肢末梢的烧灼样或撕裂样痛，下肢多于上肢，夜间加重，可伴痛觉过敏，甚至导致患者不能行走。疼痛的范围可扩展至全身，目前国内已有表现为腹痛、胸背痛、睾丸疼痛的TIND相关病例报道^{［13, 14，16］}。神经系统体格检查时可表现为四肢刺痛、触痛，也可出现针刺觉、温度觉等的异常。研究显示，即使TIND患者正在接受多种药物治疗，疼痛评分也可达到10分（1~10分）^［4］。疼痛的严重程度与糖化血红蛋白（glycated hemoglobinA_1c，HbA_1c）降低的幅度和速度有关，HbA_1c降低幅度越大、速度越快，越容易发病，疼痛也越重。

2.自主神经改变症状：自主神经病变累及心血管系统，出现如直立性低血压、窦性心动过速、晕厥等；累及消化系统，出现如胃轻瘫、饱胀感、腹泻、便秘、腹泻与便秘交替等；累及泌尿系统，发生男性勃起功能障碍等，还可合并出汗异常等轻、中度交感神经和副交感神经功能紊乱。自主神经功能障碍的症状，特别是直立不耐受和胃肠功能症状在T1DM患者中更为普遍和严重，而尿频、夜尿症和无汗症在T2DM患者中更常见，尚不清楚这种差别是否是由于年龄和性别的差异^［4］。

3.其他：剧烈、持续性疼痛会使患者产生焦虑、抑郁等精神症状，严重者可发展为抑郁症。

1.HbA_1c水平：尽管治疗引起的相对低血糖环境会导致神经病变，但TIND的主要危险因素是HbA_1c水平，并不是血糖水平。Gibbons和Freeman^［4］认为HbA_1c的变化速度及下降幅度是TIND的主要危险因素，并将TIND血糖波动定为HbA_1c在3个月内下降≥2%，3个月内HbA_1c下降2%~3%发生TIND的绝对风险为20%，3个月内HbA_1c下降>4%，发生TIND的绝对风险超过80%。与以往相比，TIND的发生率大大升高可能是因为先前报道的部分TIND患者被误诊或漏诊，也可能和近年来医师都加强了降低HbA_1c水平有关^［26］。Low和Singer^［27］则认为Gibbons和Freeman^［4］的研究是回顾性研究，分母并非所有就诊HbA_1c下降的糖尿病患者，而是出现了神经性疼痛的糖尿病患者，因此计算出的风险可能偏高。但Gibbons和Freeman^［4］的结果仍然证实了TIND的发生与HbA_1c下降的速率有关，一般而言，HbA_1c降低的幅度越大、速度越快，TIND发生风险就越高，发生TIND的主要因素是血糖水平的快速改善，而不是胰岛素本身。

2.T1DM：在TIND患者中，T1DM比T2DM患者疼痛表现更剧烈，自主功能障碍也更为严重^［1，28］。与T2DM患者相比，T1DM患者更年轻，合并高脂血症和高血压（糖尿病多发性神经病的已知危险因素）等疾病较少，最终能实现更好的血糖控制^［4］，而T2DM患者体重指数偏高、HbA_1c达标率更低^［29］，这些因素或许可以解释群体之间的差异。

3.儿童青少年和有厌食症的年轻女性：TIND在≤18岁人群中国外仅见7例报道，其原因可能与症状不典型或检查不充分有关^［30］。目前尚无依据明确排除儿童相关的风险因素，有关儿童糖尿病患者与TIND之间的关系亟需进一步研究。此外，有糖尿病性厌食症病史的年轻女性出现治疗性神经病变的风险最大^［1］，年轻女性也最有可能复发TIND。

目前尚无公认的诊断标准。Gibbons和Freeman^［1］的研究是目前对TIND最大的系统性研究，2015年提出的3个诊断TIND的临床标准可供参考：（1）HbA_1c在3个月内下降≥2%；（2）急性发作的神经性疼痛和（或）自主神经功能障碍，进展迅速；（3）HbA_1c下降后8周内开始出现神经性疼痛或自主神经功能障碍。

1.糖尿病周围神经病变：TIND不同于糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN），TIND具有急性发作和通常可逆的特征^［31］。TIND的神经性疼痛急性发作，在血糖改变后8周内出现，而DPN的发作更为隐匿。TIND疼痛症状更为严重，对包括阿片类药物在内的干预反应较差，而大多数DPN患者对非阿片类药物干预反应良好^［4］。TIND患者的疼痛分布范围往往远比远端神经病变广泛，相关的异位痛和痛觉过敏更为普遍，自主神经症状突出，而DPN的患病率相对较低，发病和进展缓慢。疼痛和自主神经特征在某些TIND患者中是可逆的，经过一段时间的血糖控制后能够消失。

2.糖尿病神经病变性恶病质：糖尿病神经病变性恶病质（diabetic neuropathic cachexia，DNC）是一种罕见的疾病，与血糖控制不良有关，表现为急剧的体重减轻与急性对称疼痛周围神经病变。DNC的发病机制未明，疼痛常表现为刺痛，主要是下肢受累和异位痛。与TIND不同，DNC的神经疼痛总是与体重减轻密切相关，疼痛的程度在体重减至最轻时达到峰值。与TIND类似，在糖尿病得到充分控制后，DNC的症状可在数周至数月内逆转^［32］。

3.其他：TIND还应与糖尿病周围血管病变、脊柱病变、骨质疏松等所致疼痛相鉴别，主要依靠患者的病史及临床症状、体征及相关特殊检查。

TIND的早期管理中，重要的是要排除其他可能原因，从而明确诊断。目前仍没有统一的治疗方法，临床治疗方案仍然是血糖控制和对症治疗。

对于神经疼痛的症状，TIND药物治疗包括抗惊厥药物（如加巴喷丁、普瑞巴林）、抗抑郁药物（如阿米替林、丙咪嗪）、5-羟色胺再摄取抑制剂（如度罗西汀、文拉法辛）、阿片类药物（如曲马多、吗啡、羟考酮）等。部分情况下，仅使用一种药物即可达到镇痛效果。而在部分报道中，尽管使用了镇痛药和镇静剂，疼痛仍持续存在，甚至加重，停止胰岛素治疗是缓解疼痛的唯一方法，但会导致严重的高血糖^［2］。可能由于存在尚未阐明的潜在遗传修饰，或是加巴喷丁剂量较低，TIND对多种止痛剂的治疗有耐药性^［32］，药物治疗的效果可能欠佳。此外，TIND最严重的表现还伴有神经性厌食症^［32］，这可能也是导致其疗效不佳的原因之一。

需要强调的是，尽管停用降糖药导致的“允许性高血糖”可以改善与TIND相关的疼痛^［2］，但这将导致机体产生持续的高血糖以防止疼痛，增加TIND再发的可能性，从而产生更严重的终末器官后果。目前有证据表明，对于TIND患者，持续的血糖控制是一种更好的选择，血糖控制稳定的患者在神经病变、疼痛和微血管并发症方面得到改善，而血糖控制不稳定的患者症状出现了恶化^［1］。目前缺乏数据来指导临床指标的最佳范围，在Gibbons和Freeman^［1］的研究中，HbA_1c在3个月内最大下降<22 mmol/mol（<2%）似乎是合理的临界值。然而，在实践中很难实现，具有争议。尽管缺乏令人满意的药物治疗方案，TIND仍是少数具有良好结果的糖尿病神经病变之一。对于大多数患者，维持稳定、充分的血糖控制，疼痛可在数周至数月内消退，也有部分患者可持续数年，数年内神经病变症状完全改善。

综上所述，TIND仍然是一种复杂的、有待深入研究的综合征，在获得更多的研究证据能够进一步阐明TIND的机制前，治疗的基础仍然是支持性治疗和稳定的血糖控制^［26］。对于发展为TIND的患者，停用降糖药物或胰岛素是不可取的，这将大大增加永久性微血管并发症的风险。预防该病的关键是尽快明确诊断，尽早治疗，减少相关并发症，增加长期服药依从性，尽可能地逆转患者的症状。