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随着研究的深入，甲状腺癌发病的分子机制逐渐阐明。甲状腺癌相关的分子改变包括基因突变、基因扩增、基因易位、MicroRNA异常表达，及表观遗传学改变。这些改变致细胞内多种信号通路异常活化。以甲状腺癌分子改变为基础的基因诊断已作为细胞学和病理诊断的辅助工具应用于临床实践，以分子改变为靶点的生物靶向药物也开始应用于临床治疗。本文主要总结滤泡上皮来源的甲状腺癌相关的分子改变及意义。
MAPK/ERK通路激活是造成甲状腺癌发生的重要分子信号改变。该通路的主要参与分子包括Ras、Raf、MEK和ERK等。细胞外刺激信号与细胞表面相应受体结合，使受体胞内部分蛋白激酶功能激活，募集相应信号因子，激活Ras，进而激活Raf，继续活化下游的MEK和ERK。ERK进入细胞核，磷酸化多种转录因子和核蛋白，促进细胞增殖，调控细胞周期，影响细胞分化和细胞凋亡。Raf基因编码的Raf1蛋白激酶是MAPK/ERK通路的关键分子。甲状腺癌中MAPK信号通路多由BRAF和RAS基因突变，或RET-PTC重排激活，3者排他性发挥作用。MAPK/ERK通路激活可促进细胞增殖，上调趋化因子、血管内皮生长因子A(VEGFA)、基质金属蛋白酶(MMPs)、低氧诱导因子1α(HIF-1α)、尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)及其受体(uPAR)、转化生长因子β1(TGF-β1)等的表达，驱动癌细胞增殖、迁移和存活，促进肿瘤血管形成，触发的肿瘤细胞外基质微环境的改变，在甲状腺癌发病中发挥重要作用[1]。
PI3K/AKT信号通路是调控细胞生长增殖的重要通路，参与分子包括PTEN、PI3K、AKT和mTOR等。生长因子和细胞因子等通过相应受体，激活PI3K或通过激活Ras激活PI3K，进而活化AKT和mTOR。mTOR控制细胞内核糖体合成和mRNA的翻译，参与膜蛋白转运和蛋白质降解，进而调控细胞生长、增殖和代谢。PTEN是PI3K/AKT信号通路的重要负向调控因子。PTEN是PIP3-磷酸酶，与PI3K功能相反，可通过去磷酸化将PIP3转变为PI-4，5-P2。PTEN抑制AKT活化进而阻止AKT调控的下游信号传导事件。正是通过对PTEN基因突变引起的Cowden综合征的研究，发现PI3K/AKT信号通路在甲状腺肿瘤发生中发挥重要作用。PI3K/AKT信号通路的其他激活方式包括RAS、PIK3CA基因突变和AKT的拷贝数增加。另外，过度激活的PI3K/AKT信号，赋予肿瘤细胞侵袭能力，可能是FTA转变为FTC的分子机制[2]。
Wnt/β-catenin通路在胚胎发育、上皮细胞更新和细胞稳态维持过程中发挥重要作用。正常甲状腺组织表达WNT通路组成蛋白Fzd、Dvl和WNT等，存在功能性的WNT信号。在甲状腺癌中，Wnt/β-catenin通路的部分组成分子，如β-catenin和Axin等发生基因突变而致信号通路过度激活。WNT/β-catenin通路激活常见于侵袭性较高的低分化甲状腺癌中。目前认为Wnt/β-catenin通路激活是甲状腺细胞恶性转化过程中的晚期事件。但另有研究表明，甲状腺癌细胞中RET/PTC重排能通过激活PI3K/AKT通路激活WNT/β-catenin信号[3,4]。
核因子κB(NF-κB)是一组存在于所有细胞中的转录因子，哺乳动物中NF-κB家族包括RelA、RelB、c-Rel、NF-κB1和NF-κB2。NF-κB通路可被肿瘤坏死因子受体(TNFR)、Toll样受体4(TLR4)和白细胞介素1受体(IL-1R)等信号激活。NF-κB通路参与肿瘤的增殖、血管生成和侵袭转移。在甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)中，RAS和BRAF V600E 基因突变，RET/PTC重排均可直接或间接引起NF-κB通路激活，控制甲状腺癌细胞的增殖和抗凋亡信号[5,6]。
其他与甲状腺癌发生有关的信号通路包括Ras相关域家族/巨噬细胞刺激因子1/叉形头转录因子O3(RASSF/MST1/FOXO3)、低氧诱导因子1α(HIF1-α)、Notch、Hedgehog和促甲状腺激素/促甲状腺激素受体(TSH/TSHR)信号通路等[7,8]。HIF1-α表达于侵袭类型的甲状腺癌中，刺激血管生成相关基因VEGFA表达上调，促进肿瘤血管生成，促进肿瘤进展。TSH/TSHR通路对甲状腺发育有基础性作用，目前认为TSH/TSHR系统在甲状腺癌的发展中的作用一分为二：它可抑制甲状腺细胞的恶性转化，从而抑制甲状腺癌的发生，但当致癌因素致癌始动后，它可促进甲状腺癌细胞的生长和肿瘤进展[1]。
与其他肿瘤类似，基因突变是甲状腺细胞恶性转化的最常见分子基础。最近，癌症基因组图谱研究网络(the cancer genome atlas research network)发表的PTC基因图谱项目的研究结果证实，与其他癌相比，甲状腺癌的体细胞突变密度更低，最常见BRAF和RAS基因突变分别占61.7%和12.9%，2者几乎呈排他性发生[9]。
BRAFV600E 基因突变是甲状腺癌最常见基因突变方式，研究发现40%～45%的PTC存在BRAF基因突变，而最近的资料显示可达61.7%[9]。BRAF基因第15外显子单个碱基的错义突变(T1799A)，致翻译蛋白质600位密码子对应的缬氨酸BRAF被谷氨酸替代(V600E)，成为活化蛋白激酶，激活MEK/ERK激酶，向MAPK信号通路下游传递细胞有丝分裂信号，致肿瘤形成。BRAFV600E突变通常发现于PTC经典型和高柱状变异型，很少发现于乳头状癌滤泡亚型，在甲状腺滤泡状癌和良性甲状腺结节中尚未被发现。BRAFV600E突变与某些特定的临床因素相关，如肿瘤的腺外侵袭、淋巴结转移、较差的临床分期、再手术率和较高的术后复发率等[10]。BRAFV600E的分子检测可显著提高甲状腺结节细针穿刺活检(FNAB)样品中细胞学诊断的准确性。BRAF基因突变阳性结节的恶性率可达99.8%。BRAFV600E突变也可作为PTC的预后标记，BRAFV600E已作为治疗失败和预测肿瘤复发的独立因子。
人类RAS基因家族包括HRAS、KRAS、NRAS，编码具有GTP结合作用和GTP酶活性的G蛋白，参与MAPK和PI3K-AKT两个信号通路。RAS突变后可增强其与GTP结合或致其内源性GTP酶活性丧失，持续处于与GTP结合的活化状态，使MAPK和PI3K-AKT信号通路持续激活。甲状腺癌最常见突变涉及NRAS和HRAS的第12和61位密码子，主要激活PI3K-AKT信号通路[1]。RAS基因突变主要存在于甲状腺滤泡细胞来源的肿瘤。PTC RAS突变占15%～20%，几乎所有含RAS突变的乳头状癌都有滤泡变异组织结构，RAS突变也被发现于约45%的典型滤泡状癌和26%滤泡腺瘤中，但在嗜酸性肿瘤中有较低的发病率。RAS基因突变不能独立确定恶性肿瘤诊断，但可作为乳头状癌滤泡变异的标志。有研究发现RAS基因突变与滤泡状和乳头状癌的转移行为显著相关，特别是骨转移。
RET/PTC基因重排是甲状腺癌较常见的基因改变，在儿童和在辐射引起的乳头状癌中高达50%～80%。RET/PTC重排是染色体易位或臂内倒位致RET基因的3'端和其他基因的5'端结合产生的重排致此受体形成嵌合体而被活化，据5'端基因的不同将重排分为多种类型，目前报道至少有13种之多。其中RET/PTC1、RET/PTC3最常见，是由RET基因分别和CCDC6(H4)基因和NCOA4(ELE1)基因臂内倒位融合形成，所有融合包含完整的酪氨酸激酶RET受体，使RET/PTC蛋白质能激活MAPK信号通路[12]。RET/PTC重排患病率报道的差距很大，可能与检测方法的灵敏度和地理位置、种族差异有关。同时，RET/PTC重排在肿瘤内的分布可能相当异质化。RET/PTC重排检测有助于甲状腺癌的诊断。克隆性RET/PTC检测是预测乳头状癌的有力指标。前瞻性研究显示16例术前通过细胞学诊断不能确定的但RET / PTC基因重排阳性的甲状腺结节术后均证明为乳头状癌[13]。但也应注意RET/PTC重排除见于PTC，也可见于甲状腺良性病变中，如小梁性腺瘤和桥本氏甲状腺炎。
PAX8 / PPARγ重排是t(2，3)(q13；p25)易位的结果，从而致特异性结合域转录因子PAX8和过氧物酶体增殖物激活受体(PPARγ)基因融合[14]。PAX8 / PPARγ融合基因见于30%～40%的滤泡状癌和约5%的嗜酸细胞癌。在乳头状癌滤泡亚型中，出现率可高达38%，该基因重排还出现于在小部分(约10%)滤泡腺瘤中。PAX8 /PPARγ重排和RAS点突变在同一个肿瘤中很少发生重叠，表明滤泡状癌可能通过2种不同的分子途径发生。临床上，PAX8 / PPARγ重排阳性肿瘤更常见于年轻、瘤体较小、呈实性的、容易的侵犯血管的患者。
TRK是PTC中一种少见基因重排。TRK原癌基因(NTRK1)位于1号染色体，编码高亲和力的神经生长因子受体。TRK来源于NTRK1受体基因的3'端序列与位于染色体1q31的激活基因TPM3的5'端序列融合。TRK-T1和TRK-T2源自NTRK1受体基因与染色体1q25的TPR基因的不同部位融合。TRK-T3源自NTRK1受体基因与染色体3q11-12的TFG基因的融合。TRK蛋白具有构成性的酪氨酸激酶活性，导致细胞恶性转化。多数研究表明TRK重排存在于不到5%的乳头状癌中[15]。
癌基因扩增在甲状腺滤泡癌和PTC的滤泡亚型中较常发生，常见于编码受体酪氨酸激酶的基因，包括EGFR、PDGFRA、PDGFRB、VEGFR1，2和KIT等[16]。此外，PI3K-AKT信号通路成员包括PIK3CA、PIK3CB、PDPK1、AKT1和AKT2等基因拷贝数增加在甲状腺癌中也很常见，是部分甲状腺癌中PI3K/AKT信号通路活化的重要机制之一[17]。IQGAP1基因扩增是甲状腺癌中新发现的一种遗传改变，多见于侵袭性的甲状腺癌中[18]。
甲状腺癌中存在miRNA的改变。一些miRNA，包括mir-146 b、mir-221、mir-222、mir-181b、mir-155和mir-224，在PTC表达明显上调，同时，这些微小RNA表达上调的水平与乳头状癌腺外侵袭和BRAF阳性表达相关[19]。有研究发现来自PTC的大多数FNAB样本中某些特定的miRNA表达上调，表明它们有潜在的术前诊断价值[20]。PTC患者血清中可检测到miRNA-222, let-7e, 和miRNA-151-5等的表达增加。最近有报道同时检测血清miRNA-95和miRNA-190可诊断PTC，准确率达95%[21]。然而，miRNA改变的价值尚需大样本和临床相关研究来验证。
基因异常甲基化是甲状腺癌中常见的表观遗传改变。抑癌基因启动子区的超甲基化可沉默该基因。研究发现甲状腺滤泡癌的基因甲基化程度高于乳头状癌[22]。另一方面，PTC中BRAFV600E基因突变与多个抑癌基因如TIMP3、SLC5A8、DAPK1和RARB等高甲基化状态有关[23]。
分子遗传的改变是甲状腺癌发生和进展的基础。相比于其他肿瘤，甲状腺癌分子改变更为集中，BRAF和RAS基因突变，RET/PTC和PAX8/PPARγ重排是最常见改变[24]。MAPK/ERK和PI3K/AKT信号通路的过度激活是分化型甲状腺癌发生的主要分子机制。针对甲状腺癌的遗传改变开发的分子靶向药物已进入临床，了解甲状腺癌的分子改变，有助于对甲状腺肿瘤的精准治疗，进而提高治疗效果。
