儿童原发性甲状旁腺功能亢进症为罕见疾病，合并维生素D缺乏时更增加了诊治难度。本文结合国内外相关文献检索和复习，总结基于循证的临床特点，报告1例以维生素D缺乏性佝偻病表现就诊的原发性甲状旁腺功能亢进症男童，发现儿童甲状旁腺功能亢进症症状比成人严重，血钙水平更高，甲状旁腺激素偏低，病理与成人相似，以单个腺瘤最多，手术治愈率高。合并骨软化时可使血钙降至正常范围，但临床表现骨骼病变更严重。
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原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT)在青少年是一种很罕见的疾病，发病率只有2/100 000～5/100 000[1,2]，远低于成人的发病率1∶500～1∶2 000[3]。青少年PHPT病因包括甲状旁腺腺瘤、多腺体疾病(multi-glandular disease，MGD)和甲状旁腺癌，后者非常罕见。MGD在年轻患者中通常是因为遗传性疾病，包括多发性内分泌腺瘤病1型(multiple endocrine neoplasia type 1, MEN 1)、MEN 2a和家族性孤立型甲状旁腺功能亢进症。既往曾有小样本研究认为儿童PHPT的病因以MGD为主，但近期回顾性研究发现大多数青少年PHPT是因为单发的腺瘤，与成人相似[4]。这对于指导儿童PHPT手术治疗方案的选择非常重要。如果患者表现为间断或持续性高钙血症，并排除了恶性肿瘤、长期制动、乳碱综合征等疾病，应该考虑到有甲状旁腺功能亢进症的可能性，要同时检测血清甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)和血总钙、离子钙。血钙升高的同时PTH水平正常(高钙血症时应该降低)或升高则可确诊PHPT。维生素D缺乏在我国北方人群发生率较高，典型病例在成人表现为骨软化，而儿童则表现为佝偻病。PHPT合并维生素D缺乏，患者既有骨质疏松的表现，又有骨软化或佝偻病的表现，增加了诊断的难度。因此对于PHPT患者，最好同时检测25(OH)维生素D以判断是否有维生素D缺乏。本文目的是通过复习文献、系统性分析增加对儿童PHPT这一罕见疾病的认识，尤其是合并维生素D缺乏时的特征，基于循证提高诊治水平。
患儿男，12岁，因"腰背痛、双下肢关节痛、下肢畸形、生长缓慢3年"入院。患儿为第2胎第2产，足月顺产，出生体重3.5 kg，身长不详。母乳喂养1年，8个月添加辅食，出牙、走路、说话时间与同龄儿相当。起病前身高增长较同龄儿快，爱户外运动，日照多。智力发育正常。3年前患儿出现腰背痛、关节痛，双髋关节、膝关节、踝关节明显，活动后加重，休息后可缓解，行走速度减慢，上述症状逐渐加重，伴双下肢畸形。2年前2次跌倒后出现右尺、桡骨骨折及左踝部骨折，曾补充钙剂治疗1个月。1年前在当地医院查类风湿因子、C反应蛋白正常，骨盆相、胸椎MRI、肌电图检查未见异常，未明确诊治。患儿上述症状进行性加重，伴身高增长缓慢，2～3 cm/年。于本院门诊查血磷0.8 mmol/L(正常参考值1.1～1.8 mmol/L)，总钙2.75 mmol/L(正常参考值2.00～2.75 mmol/L)，碱性磷酸酶1 423 U/L(正常参考值20～220 U/L)，PTH>2 500 ng/L(正常参考值10～69 ng/L)，肝、肾功能正常。血气分析pH值7.379(正常参考值7.35～7.45)，HCO3- 18.5 mmol/L(正常参考值22～27 mmol/L)，双髋、膝关节、脊柱、双手相、头颅正侧位X线片示：双髋关节诸骨骨密度减低，骨皮质变薄，骨边缘模糊，骨小梁模糊不清；双侧股骨颈不规则膨大，颈干角缩小，诸骨干骺端呈磨玻璃状改变，骺板模糊；胸腰椎椎体变扁，腰3、4椎体上下缘弧形凹陷，为进一步诊治收入院。发病以来患儿精神、食欲、睡眠好，喜肉食，每日饮250 ml牛奶，未服用过维生素D。11岁时出现阴毛生长，伴阴茎勃起，无遗精，无窜个。无血尿，尿中无排石，大便2次/d。无特殊既往史、个人史和家族史。入院查体：心率78次/min，血压110/70 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，身高150 cm(同龄儿P25～50)，体重46 kg(同龄儿P50～75)。步态蹒跚，头颅无畸形，毛发分布无异常，甲状腺Ⅰ度肿大，左侧扪及一约1 cm×2 cm结节，质软无压痛。胸廓对称无压痛，胸骨前突，可及肋骨串珠，心、肺、腹查体未见明显异常。骨盆无畸形、压痛。阴毛Ⅱ期，右侧睾丸20 ml、左侧15 ml。双手手镯征阳性，双下肢膝外翻，棘突无压痛、叩击痛。下肢肌力Ⅳ级。患儿入院后查尿常规：蛋白质、酮体Trace。游离钙1.47 mmol/L(正常参考值1.05～1.25 mmol/L)；24 h尿钙12.4～13.3 mmol(正常参考值2.5～7.5 mmol/24 h)；25(OH)D3 8.1 μg/L(正常参考值8～50 μg/L)；1，25(OH)2D3 104.18 μg/L(正常参考值19.6～54.3 μg/L)。超声：甲状腺左叶后外方见3.9 cm×2.0 cm×1.6 cm低回声，边界清，轮廓呈分叶状，其内血流丰富，提示左侧甲状旁腺区实性占位。MIBI显像：甲状腺左叶中下极甲状旁腺腺瘤。骨龄相约12岁。全身骨显像：全身骨骼摄取好，显影异常清晰，呈少年型分布。经完善相关检查排除了MEN 1和MEN 2a。计算患儿平均日饮食中摄取钙291 mg，磷1 083 mg，碳水化合物346 g，脂肪73 g，蛋白质73 g。同时监测血钙2.82 mmol/L，24 h尿钙13.3 mmol。
在美国国立医学图书馆生物医学检索系统(PubMed)、荷兰医学文摘检索数据库(EMBASE)等外文文献数据库，以及维普中文科技期刊数据库、万方数据库、中国知网等中文数据库分别以英文关键词"hyperparathyroidism"、"children，pediatric，young adult or adolescent"、"ages ranged 0–19 years old"、"vitamin D deficiency"和中文关键词"甲状旁腺功能亢进症"、"儿童或青少年"、"维生素D缺乏"检索近5年(2009至2014年)与疾病诊治相关的国内外文献(图1)。英文检索限制条件为"5 years"(出版时间在5年以内)，"human"(人类)和"English"(英文)。文献入选标准为文献回顾、数据回顾、回顾性研究、系统评价或临床随机对照试验(randomized control trial，RCT)。
The flow chart showing the process of literature search on primary hyperparathyroidism
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因为PHPT在青少年和儿童为罕见疾病，国内外文献局限于相关疾病多为病例报告或回顾性综述类文章，无RCT类研究，也无诊治指南发布。外文文章共检索到119篇，近5年内国外文献21篇，经阅读摘要，基于病例的PHPT研究17篇，排除病例报告后，国外较大样本量的回顾性病例分析综述类文章4篇；没有同时合并维生素D缺乏的文献综述。中文研究在文献的质和量方面有一定的差距，自1982年以来包括病例报告在内的PHPT相关文章514篇，综述12篇，没有关于儿童PHPT的综述，较大样本的回顾性病例分析只有1995年发表的1篇。
本例特点：(1)少年男性，慢性病程；(2)腰背、双下肢关节痛3年，进行性加重，双下肢畸形，2次骨折，身高增长减慢，无泌尿系结石；(3)体格检查示步态蹒跚，甲状腺左下可触及一结节，质软，胸骨前突，肋骨串珠，双手镯征，双下肢膝外翻；(4)生化检测示高钙血症、低磷血症、碱性磷酸酶显著升高，同时PTH升高，尿钙排出增多，血气代偿性代谢性酸中毒；(5) X线检查既有骨吸收表现：骨小梁稀疏、骨皮质薄，骨膜下、软骨下骨吸收；又有佝偻病表现：双侧颈干角缩小，尺桡骨干骺端呈磨玻璃状、毛刷状改变，骨小梁模糊不清；椎体变扁，双凹变；(6)定位：B超和MIBI显像示甲状腺左叶后外方见低回声实性占位；(7)无MEN证据；(8)低钙饮食下，尿钙升高，25(OH)D3降低，1，25(OH)2D3升高。术前诊断：原发性甲状旁腺功能亢进症，左甲状旁腺腺瘤，维生素D缺乏性佝偻病。
本例需要与佝偻病合并三发性甲状旁腺功能亢进症相鉴别。长期维生素D缺乏，可导致PTH继发性升高，甲状旁腺增生，甚至发生甲状旁腺腺瘤[5]。从本院既往病例总结中发现PHPT合并佝偻病与不合并佝偻病相比[6]，合并佝偻病的患儿年龄低，骨痛、活动障碍、骨畸形、骨吸收更明显，多数患者身高明显变矮，而泌尿系统病变较少；血总钙和游离钙升高幅度低，但血碱性磷酸酶和PTH升高更明显。血总钙值正常或基本正常，血钙磷乘积<25，25(OH)D3值降低，尿钙排量可低于5 mmol/24 h，但明显高于单纯因维生素D缺乏导致佝偻病患儿。可通过多次测定血总钙、游离钙、24 h尿钙鉴别佝偻病合并三发甲状旁腺功能亢进症。一般PHPT尿钙排量>5 mmol/24 h。如血钙持续在正常范围，必要时可在密切监测下每日补充维生素D和元素钙，如有高钙血症和高尿钙症发生，提示PHPT[5]。本例患儿经过计算饮食中元素钙的摄入量只有291 mg/d，但是血钙达正常值高限，尿钙排量达到13.3 mmol/24 h，符合PHPT合并佝偻病。本患儿病史仅3年(较短)，无明确低血钙及补磷治疗史，故佝偻病合并三发甲状旁腺功能亢进症可排除。
PHPT合并佝偻病国外文献中多为个例报告，欧美罕见，有学者认为佝偻病是PHPT较晚期的表现，Kaplan等[7]总结文献中报道的24例PHPT合并佝偻病患儿，绝大多数(22例)为女性，而本院报道的病例未见明显性别差异。PHPT合并佝偻病原因与维生素D缺乏有关[5]，维生素D缺乏引起肠钙吸收减少，并减少了PTH对骨骼中钙磷的动员，引起钙磷乘积下降，骨骼矿化障碍，骨活检也可见到类骨质面积的增加及矿化延迟。维生素D营养状况与饮食摄入及日照等因素有关，PHPT对维生素D需要量增加，且肾脏将25(OH)D3转化为1，25(OH)2D3的速度加快，25(OH)D3半衰期缩短，也加重了维生素D的缺乏，补充维生素D及钙剂后骨痛可减轻。我国居民饮食中钙及维生素D含量较低，本院患儿多来自纬度较高的华北、东北等地，可能导致了佝偻病较高的发病率。
儿童PHPT与成人相比，有其特殊之处，掌握了两者的异同点，有助于更好地诊治儿童PHPT。1982年以前文献中罕见有儿童PHPT的报道，只有2篇文章描述了全世界范围内20岁以下患者共125例[8,9]。近些年文献报道的儿童PHPT患者数量逐渐增多，但是多局限于病例报告和小样本量研究，直到2013年有2篇较大样本量的病例回顾分析总结了儿童PHPT与成人的不同特征[10,11]，患儿多在症状出现后被诊断，表现包括骨骼病变、泌尿系病变、高钙血症表现。儿童有症状者70%～90%，成人只有20%～50%。病理：成人88.6%为甲状旁腺单个腺瘤，5%为2个腺瘤，6%为甲状旁腺增生，<1%为甲状旁腺癌；儿童80%(184/280)为单个腺瘤，16.5%为4个腺体增生。芝加哥医学中心[11]的研究为单中心研究中病例数最多的，纳入1990至2004年手术的PHPT患者共1 000例，其中20岁以下21例(2.1%)，10岁1例，11～15岁5例，16～20岁15例；女性12例，男性9例(1.3∶1)，成人女∶男为3∶1[12]。诊断时血钙水平更高，PTH稍低，2/3患者有乏力、虚弱和(或)抑郁三联症表现，成人1/3表现为乏力和抑郁，肾结石发生率为52%(成人29%)。甲状旁腺腺瘤占86%，与成人组相似(85%)，但是腺瘤体积显著小于成人组，可能也是该组患儿甲状旁腺MIBI显像阳性率(50%)也低于成人组(75%)的原因之一。手术切除后只有1例在数年后复发，因此该组手术治愈率(95%)与成人组相似(98.6%)，没有患者发生术后出血、感染、喉返神经损伤和持续性甲状旁腺功能减退。北京协和医院曾在1995年总结了收治的13例儿童PHPT，除了上述特点外，还发现患儿血磷浓度降低不如成人组明显，血碱性磷酸酶浓度升高较成人组明显，术后36 h内均发生低钙血症，2～30 d血钙恢复正常(成人需3个月)，术后3个月骨痛消失，行动恢复正常(成人平均9～12个月)[13]。因此，对于儿童PHPT单发腺瘤仍然是最常见的病因，手术治疗应该更积极，术后补充钙剂和维生素D剂量要充分，利于术后患者的恢复。
本患儿从临床表现、生化指标和相关检查，PHPT合并维生素D缺乏诊断明确，既有甲状旁腺功能亢进导致的骨质疏松，又有维生素D缺乏导致的佝偻病。考虑患儿维生素D缺乏的原因：(1)饮食中摄入不足；(2)确诊前由于骨骼病变，户外活动少，日光照射不足；(3)儿童骨转化活跃，维生素D需要量大。根据影像学检查发现甲状旁腺腺瘤，治疗首选手术切除腺瘤，但骨骼病变恢复需要更长时间。患者蛋白尿和氨基酸尿，可能为高钙损伤了肾小管。儿童PHPT合并佝偻病，手术后更易出现低钙血症，故术后应积极补充钙和维生素D，剂量要适当增加，而且持续时间要长。患儿1，25(OH)2D3高，却有佝偻病，考虑与患儿的高血钙有关，因为高血钙可引起机体对1，25(OH)2D3作用的抵抗。
最终患儿行颈丛神经阻滞麻醉下左甲状旁腺占位切除术，肿物大小为2.0 cm×2.3 cm×1.0 cm，部分被包膜，重4 g，病理符合甲状旁腺腺瘤。术后予补充骨化三醇0.25 μg，2次/d；元素钙400 mg，3次/d。半年后来院复查，骨痛、关节痛明显缓解。股骨头和股骨颈的畸形可能较难恢复，可待骨骼定形后行骨骼矫形术。
儿童PHPT为罕见疾病，合并维生素D缺乏时更增加了诊治难度。针对该年龄段患者诊治，目前国内外尚无指南发布，回顾性病例分析发现儿童甲状旁腺功能亢进症症状比成人严重，血钙水平更高，PTH偏低，病理与成人相似以单个腺瘤最多，手术治愈率高。合并佝偻病的患儿年龄低，骨痛、活动障碍、骨畸形、骨吸收更明显，多数患者身高明显变矮，而泌尿系统病变较少；血总钙和游离钙升高幅度低，但血碱性磷酸酶和PTH升高更明显。基于上述特征，对儿童PHPT进行规范化诊治，将有助于改善患儿的预后。
