胆红素脑病(bilirubin encephalopathy，BE)是引起新生儿严重脑损伤，产生严重神经系统后遗症的重要原因之一，而早期准确诊断急性胆红素脑病可为临床治疗提供依据，有助于改善预后。目前，普遍认为新生儿急性BE时双侧苍白球T1WI对称性高信号是主要表现，但由于新生儿期髓磷脂的存在影响信号判读，特异性低，假阳性率高，而利用先进的功能磁共振成像技术，如扩散加权成像、磁共振波谱、扩散张量成像及扩散峰度成像可提高BE的诊断率，为BE的早期诊断提供客观依据，为高胆红素所致的神经毒性脑损伤的发病机制及神经通路模式的改变带来新的机遇。笔者就当前磁共振成像技术对急性胆红素脑病(acute bilirubin encephalopathy，ABE)的早期诊断研究进展予以综述。
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胆红素脑病(bilirubin encephalopathy，BE)是高胆红素血症最严重的并发症，当血清游离胆红素过高，超出了血清蛋白的结合能力或者当血脑障未发育成熟或破坏时，血中游离胆红素进入脑内选择性地沉积而导致中枢神经系统部分核团黄染或脑区损伤的一类神经综合征[1]，严重者会导致中枢神经系统永久性的损伤[2]。急性胆红素脑病(acute bilirubin encephalopathy，ABE)通常是指生后7 d出现的胆红素毒性的急性临床表现，其病理进程常分为胆红素对脑组织的可逆性、可复性和不可逆性损伤(即核黄疸)[3]。而早期发现ABE并及时干预、治疗，会防止前两个阶段发展为不可逆性损伤，并改善预后。但是由于我国普遍缺乏新生儿胆红素的早期筛查，新生儿高胆红素血症及胆红素脑病并不少见。而先进的磁共振成像不仅能直观地显示ABE时脑组织损伤的程度及其脑内代谢的变化，还能早期监测胆红素脑病的发生，为预后评估提供重要价值，还可为高胆红素所致中枢神经系统损伤的神经通路模式提供新的见解。
人类出生时胆红素产量大于胆红素排泄量，我国几乎所有的新生儿都会出现暂时性的总胆红素增高。生理性黄疸胆红素水平在新生儿出生后48~72 h逐渐升高，在4~6 d达到最高，5~7 d减退，最迟不超过2周。足月儿及早产儿胆红素峰值浓度不会超过220.6 μmol/L、256.5 μmol/L，当胆红素浓度高于上述值[4]，黄疸出现早(生后24 h)，持续时间长、退而复现，被认为是病理性黄疸。
胆红素脑病的发病机制是增加的大量胆红素若超过了血清白蛋白的结合能力时会使血中的游离胆红素增加，游离的胆红素通过影响脑脊液和血脑屏障中P糖蛋白和多药耐药蛋白1的表达，破坏血脑屏障的完整性，使得未结合胆红素透过血脑屏障并在脑细胞中沉积[5]，最终导致胆红素独特的脑损伤。其独特性在于苍白球、丘脑底核、脑干核、黑质以及小脑的齿状突、顶核和浦肯野细胞显著地选择性参与，最终黄染、坏死。此外，胆红素脑病的发病机制还可能与线粒体破坏有关，可能因此影响细胞和分子级联，包括质膜紊乱、兴奋毒性、神经炎症、氧化应激和细胞周期停滞[6]。病理学上，沉积在细胞内的胆红素会导致神经元丢失，星形胶质细胞增殖、神经胶质增生及脱髓鞘。
胆红素神经毒性所致的急性中枢神经系统损害，早期表现为肌张力减低、嗜睡、尖声哭、吸吮差，后期出现肌张力增高，角弓反张，激惹，发热，惊厥，严重者可致死[7,8]，而部分存活的患儿会出现核黄疸典型的四联症：手足抖动、肌张力障碍；有或无听力丧失的听觉通路障碍；眼球运动障碍；乳牙釉质发育不良。
中华医学会儿科学分会新生儿学组修订了2001版"新生儿黄疸干预推荐方案"，提出了"新生儿黄疽诊疗原则的专家共识"，指出急性胆红素脑病主要是基于临床诊断，见于血清总胆红素(total serum bilirubin，TSB)水平>342 μmol/L(20 mg/dL)和(或)上升速度>8.5 μmol/L (0.5 mg/dL)、>35周的新生儿。但是当伴有溶血、感染、围生期窒息、G6PD缺乏、早产、头颅血肿或脑外伤等高危因素时，较低的水平胆红素也可发生脑红素脑病[9]。所以有专家指出，虽然脑红素脑病更敏感的指标是游离胆红素，但是若仅凭总胆红素水平来评估胆红素神经毒性并不可靠[10]，还需结合临床特征、高危因素、神经影像等多种检查手段全方位的综合评估。
磁共振成像对早期诊断新生儿胆红素脑病、初步评估预后有着重要价值，因而广泛应用于新生儿颅脑检查。目前，MRI序列包括T1加权成像(T1 weithted imaging，T1WI)、T2加权成像(T2 weithted imaging，T2WI)，先进的功能磁共振成像序列包括扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、磁共振波谱(MR spectroscopy，MRS)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)及扩散分度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)。结合以上磁共振成像技术可对新生儿胆红素脑病的早期诊断提供临床价值，从而指导临床治疗并提高预后。以下将从5个方面逐一展开目前对胆红素脑病的研究现状。
神经病理学显示胆红素脑病神经毒性作用损害的脑区为苍白球、丘脑底核、底丘脑、壳核、海马、白质、黑质、小脑核、脑干和颅神经核[11]；ABE患儿常规MRI T1WI表现为基底核区、丘脑底核信号增高，而双侧苍白球的对称性高信号是其主要特征[12]，但未能全面反映胆红素脑病的神经病理学改变。吴武林等[13]研究的13例ABE新生儿中有6例在苍白球和底丘脑出现高信号，提示可能的病理基础是小胶质细胞激活，神经细胞内出现胆红素沉积并破坏神经细胞膜出现的钙沉积所致，这与蔡艳华等[3]研究一致。但是有人认为肉眼所见的T1WI高信号是一过性表现，7~21 d后可消失，并且正常新生儿髓鞘成熟也会在T1WI苍白球表现为高信号。除此之外，由于扫描时窗宽、窗位、扫面参数及设备的场强不同，肉眼所见的高信号并不能作为ABE的诊断。因此，符试新等[14]学者通过测量双侧苍白球T1WI信号强度值，以此作为ABE的鉴别指标。最近，易明岗等[15]认为不同程度ABE的高信号表现不同，造成的神经系统及临床预后相差甚远，因此，他通过量化的指标并随访半年后，发现苍白球与壳核的T1WI信号强度比值(G/P比值)与临床分级相关，并且认为G/P比值越高，提示苍白球神经核团受损越严重；而当G/P比值大于1.29时可提示苍白球受到严重损伤，患儿常预后不良。而孟小丽等[16]发现，新生儿重度高胆红素血症时，苍白球/背侧丘脑、丘脑底核/背侧丘脑T1WI值超过1.56、1.63时，需高度警惕胆红素脑病的发生。目前许多研究发现急性胆红素脑病患儿的T2WI常无明显异常，但是若同一部位进展到慢性期胆红素脑病会在T2WI出现对称性高信号，常提示预后不良，可能会出现神经细胞毒性脑损伤，甚至脑瘫[17]。
而鉴于T1WI信号异常的可变性、瞬时性以及新生儿急性胆红素脑病T1WI异常信号与髓鞘形成的"正常"T1信号混淆可能性，常规MRI双侧苍白球T1WI高信号诊断新生儿急性胆红素脑病并不可靠，而升高的T1信号只是反映了对胆红素毒性的急性炎症反应，其结果并没有明显的神经元损伤。但是，也有报道称胆红素脑病的婴儿无论是在胆红素脑病急性早期的T1WI图像还是后期的T2WI图像，常规MRI根本没有显示任何异常[18]。
DWI对水分子的布朗运动(即扩散)敏感，尤其对脑内的局灶性缺血敏感，细胞毒性水肿时水分子扩散运动受限，表观扩散系数(apparent diffusivity coefficient，ADC)降低，而血管源性水肿时水分子在细胞外扩散运动，ADC升高。因而，DWI能够发现刚出生几小时局部缺血缺氧患儿的脑损伤，并能够在T1WI、T2WI改变之前发现水分子扩散运动降低，被临床广泛应用于患有脑病和脑损伤的新生儿。
尽管ABE在新生儿中很少有关于DWI异常的报道，但Wang等[19]研究24例ABE婴儿，认为新生儿胆红素脑病急性期苍白球扩散受限，这些新生儿后来被证实发展为慢性胆红素脑病，并且认为ADC异常可作为胆红素脑病早期诊断的有效指标。而Cece等[20]研究发现亚急性期苍白球附近的ADC会增加。然而，Watchko等[21]虽然也发现胆红素脑病的新生儿定量ADC值有所增加，但是他们认为数值差异不大且其临床相关性不确定，并不能说明什么。而最新的关于一例急性胆红素脑损伤的新生儿研究发现，DWI示大脑、中脑、脑干及小脑信号增高，并大胆推断胆红素毒性的作用可能存在特定的神经通路，甚至还提出了ABE新生儿的损伤可能沿着这些神经解剖学通路[22]。
MRS因其直观显示新生儿BE时脑组织生理生化及能量代谢物的细微变化，在ABE新生儿早期诊断和预后评估具有重要意义。MRS能检测到的小分子代谢物包括N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylasparate，NAA)、胆碱(choline，Cho)及肌酸(creatine，Cr)、肌醇(myoinositol，mI)、乳酸(lactate，Lac)、谷氨酸和谷氨酰胺(glutamine and glutamate，Glx)及牛磺酸(taurine，Tau)。而对胆红素脑病中的大分子(白蛋白、胆红素)无法检测到。
对ABE或严重高胆红素血症婴儿的1H-MRS研究表明，新生儿的基底神经节的NAA/Cho、NAA/Cr下降，Lac/NAA增加，后来这些婴儿发展为慢性胆红素脑病。Wisnowski等[22]发现急性胆红素脑病组中基底神经节NAA/Cr (0.86±0.11)和NAA/Cho (0.55±0.07)显著降低，这可能是由神经元丢失和神经胶质增生导致的。而NAA是在成熟神经元和轴突的线粒体中合成的，通常代表神经元、轴突的完整性。因此，神经元、轴突功能障碍、丧失会导致NAA减低，这与神经病理学研究的发现一致。Wu等[23]研究还发现基底神经节的NAA/Cr比值与胆红素脑病组的TSB峰值水平之间存在显著正相关，这可能是由于胆红素优先沉积在苍白球中而导致神经元、轴突功能障碍或丧失，但这需要进一步的病理学研究来证实这个问题。
关于1H-MRS另一项研究表明，ABE婴儿的基底神经节附近Glx/Cr和mI/Cr升高，而谷氨酸是大脑中最常见的兴奋性神经递质，通过突触前神经元排泄致突触间隙，兴奋性激活星形胶质细胞摄取谷氨酸，并将其转化为甘氨酸，而胆红素可抑制星形胶质细胞摄取谷氨酸。使得谷氨酸摄取和谷氨酸-甘氨酸循环破坏最终导致突触间隙中Glu/Cr增加。因此，Glx/Cr和mI/Cr升高可能是胆红素脑病的特征。闫瑞芳[24]发现急性胆红素脑病组mI/Cr比值升高，提示肌醇的升高可能影响胆红素脑毒性的早期渗透压，而细胞膜尚完整，损伤有可能恢复。而Oakden等[25]发现胆红素脑病患者除了Glx/Cr和mI/Cr显著升高，还有Tau/Cr显著升高，并认为胆红素神经毒性的分子机制为：(1)细胞外谷氨酸浓度增加引起突触后神经递质受体(包括N-甲基-D-天冬氨酸或NMDA)的过度兴奋，使得神经元去极化和NMDA通道的被动开放，最终引起神经元死亡，而胆红素可能是NMDA受体敏感性增加的原因；(2)牛磺酸是肝脏解毒所必需的，是防止脑内兴奋性毒性的重要调节剂和神经调节剂。而NMDA受体的过度兴奋诱导牛磺酸分泌增加，使Tau/Cr比值升高。
除此之外，Barkovich等[26]报道，新生儿胆红素脑病组的Cr峰值显著升高，并认为胆红素直接作用于线粒体-解偶联氧化磷酸化并抑制ADP/无机磷酸盐反应，氧化磷酸化的解偶联又反过来导致三磷酸腺苷浓度的显著降低并伴随无氧酵解的增强，使得Cr产生显著增加。以此说明胆红素能造成细胞内线粒体能量衰竭。
因此，MRS可以检测胆红素脑病中常规MRI不可见的脑部异常，并为胆红素神经毒性的分子机制提供新的思路。但是，相对于其他先进的成像技术，MRS在诊断、预后和进一步了解胆红素神经毒性的发病机制方面，还需要大量的研究去证实。
DTI是DWI技术的进一步发展，它利用水分子的不规则自由运动来激发EPI序列，这反映了神经纤维的微观结构。Yan等[27]分析了35例新生儿高胆红素血症患者苍白球的平均扩散系数(average diffusion coefficient，DCav)和部分各项异性分数(fractional anisotropy，FA)值，但未发现各组之间存在显著差异。然而，胆红素脑病组的内囊后肢中DCav减低和FA值增加，认为：(1) DCav的减少是由细胞毒性水肿引起的，FA的增加可能表明水从细胞外间隙进入细胞内，或可能是由于细胞膜的渗透性降低，限制了细胞内水的扩散；(2)细胞毒性水肿导致细胞肿胀，导致内囊后肢中有髓纤维之间的间隙变窄而限制了水分子穿过纤维束的运动，并且当水分子变形与细胞内结构结合时增加了FA。而FA增加可能表明细胞外的水进入细胞且细胞膜没有受损，这表明组织结构和纤维束完整，说明损害是可以恢复的。闫瑞芳等[23]发现较前一致，当血清总胆红素水平≥342 μmol/L时，内囊后肢DCav降低、FA升高，提示内囊后肢细胞损伤可能，可以提醒临床及早治疗，减少胆红素脑病后遗症的发生。除此之外，双侧额叶运动皮层、内囊后肢、齿状核DCav及FA异常提示存在运动皮层-内囊后肢-海马-红核-脑桥核-小脑齿状核-运动皮层的神经传导通路，证明急性胆红素脑病的胆红素神经毒性可能会沿着特定的神经传导通路延伸，这与Wisnowski等[6]提出的皮层-脑桥-小脑-丘脑-皮层的神经传导通路大部分相同。但是，目前关于ABE婴儿DTI的研究太少，还需要更进一步的研究去证实。
DKI是基于DTI技术上的发展，独特优势在于观察脑组织微观结构。在肿瘤、中枢神经系统变性等疾病被逐渐应用。Zhang等[28]在对17例急性胆红素脑病的足月新生儿进行DKI各参数值比较，发现胆红素脑病组双侧苍白球、丘脑、壳核的平均峰度(mean kurtosis，MK)、轴向峰度(axial kurtosis，AK)、径向峰度(radical kurtosis，RK)、FA值均下降，这种趋势可能归因于神经细胞中胆红素的积累，阻碍了细胞膜和细胞器的增殖，破坏基底树突的增加，最终导致细胞结构的损害，这也可能是导致DCav降低的原因。但由于方法学的限制，这一结论还需进一步的验证。另一方面，丘脑和壳核的MK变化最大，这可能是由于位于基底神经节回路中通过运动丘脑返回到运动皮层。
目前关于ABE和慢性胆红素脑病患儿神经影像学的研究使我们对胆红素脑病的理解更加深入，然而，仍有许多工作要做。虽然研究最初表明苍白球和丘脑底核早期T1WI信号增高可能作为ABE的诊断指标，但单纯的T1WI高信号对预后作用很有限，而先进的功能MRI技术可作为早期脑损伤的生物标志物，可以更好地理解胆红素诱导的神经损伤的发病机制和慢性BE患儿的不良神经发育结果，并对高胆红素的神经毒性分子机制及神经通路提供新的见解。
无。
