分析轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者针刺治疗前后脑区低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）值的改变，探讨针刺治疗MCI患者的中枢机制。
对符合纳入标准的MCI患者运用原络通经针法治疗（共28 d)，临床疗效评价使用简明精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE)量表和蒙特利尔认知评估（montreal cognitive assessment，MoCA)量表，并用SPSS 25.0软件包进行统计学分析。治疗前后利用3.0 T磁共振扫描仪分别行静息态功能磁共振成像（resting state functional MRI ，rs-fMRI）检查，对获得的图像数据应用功能磁共振静息态数据处理助手（data processing assistant for resting-state fMRI ，DPARSF）软件进行预处理得到ALFF影像学指标，再运用统计参数图（statistical parametric mapping，SPM12)和xjView软件行统计学分析及结果呈现。
与治疗前比较，针刺治疗后MMSE和MoCA两种神经心理学量表评分均有显著差异(P <0.001)，治疗后分值增高。相比治疗前，针刺后MCI患者ALFF值增高的脑区有右侧海马旁回、左侧丘脑、右侧岛叶、左侧前扣带回；ALFF值减低的脑区有左侧小脑后叶、左侧颞下回、右侧颞下回、左侧额下回、左侧颞中回、左侧枕下回、左侧顶上小叶。
MCI患者针刺治疗前后多个脑区ALFF值发生改变，针刺增强了与认知功能相关脑区的神经活动，同时也使治疗前功能活动增强的代偿脑区ALFF值下降，推测针刺治疗MCI是通过调节多个脑区的神经活动而改善患者症状。
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轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI)是指记忆力减退或其他认知域轻微受损，介于正常老年化和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）之间的过渡阶段[1,2]。其每年向AD的转化率为10%～15%，是正常老龄化转化率的10倍[3]。目前AD尚无有效根治措施，因此，早期诊断、干预和治疗MCI，防止或延缓AD的发生具有重要意义。针刺作为中医的重要治疗手段，已广泛用于MCI的治疗，且疗效显著[4]，但其作用机制尚不清楚。而静息态功能磁共振成像（resting state functional MRI ，rs-fMRI)可以为针刺治疗MCI患者的症状改善从中枢可视化角度提供科学依据[5]。本研究采用rs-fMRI的低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）指标，对MCI患者针刺治疗前后脑局部功能连接改变进行研究。
选择2018年6月至2019年8月在黑龙江中医药大学附属第一医院（以下简称“我院”）针灸科门诊就诊并首次诊断为MCI的临床患者进行前瞻性研究。完全符合纳入标准的受试者共36例（男性16例，女性20例），年龄分布60~70岁，平均年龄（64.96±3.22)岁。受试者自愿参加此次试验，了解并签署知情同意书，并获黑龙江中医药大学附属第一医院伦理委员会批准。
MCI患者纳入标准：采用中国痴呆与认知障碍诊治指南（2010年）中的诊断标准[6]：①主诉或知情者报告的认知功能下降或较以往减退，且经客观检查证实；②日常生活能力未受影响，复杂的工具性能力可有轻微损害；③未达到痴呆的临床标准；④总体衰退量表评分为2~3，临床痴呆量表评分为0.5，简易精神状态检查表（mini-mental state examination，MMSE)≥24分，Hachinski缺血评分≤4分。
受试者排除标准：①有神经系统及精神系统疾病史；②有心、脑血管疾病史；③教育年限少于6年，不能完成神经心理量表测试；④有磁共振检查禁忌证；⑤头动参数：平动>2 mm，转动>2°。
治疗方案：运用原络通经针法，选穴：取双侧太冲、神门、太白、丰隆、太溪、飞扬、百会、关元、本神、风池。具体治疗过程：患者取半卧位，常规消毒后，采用毫针进行针刺，行平补平泻法，得气后留针40 min。每天治疗1次，其间每10 min行针1次，连续治疗6 d后休息1 d，共治疗28 d。
临床评价：MCI患者在治疗前后均使用MMSE和蒙特利尔认知评估（montreal cognitive assessment，MoCA）量表进行评价。
使用我院Philips Achieva 3.0 T TX双梯度多源发射磁共振扫描仪。检查前受试者应充分休息，消除恐惧、焦虑、期望等心理因素。扫描过程中保持头部不动，清醒，闭眼，不做具体的思维活动。耳道内塞入防噪耳塞，佩戴眼罩。在8通道并行采集头颅线圈(SENSE-N-8)内塞入海绵垫固定头部。
治疗前后，每位受试者分别接受一次磁共振扫描。治疗前rs-fMRI扫描：先对所有受试者行常规序列扫描，扫描序列包括T1WI、T2WI及FLAIR（水抑制），其目的在于排除颅内有器质性病变的受试者。再行3D结构像数据采集（T1W-3D-TFE序列），扫描参数：TR=8.3 ms，TE=3.8 ms，FOV=256 mm×256 mm，FA=12° ，扫描层数=188层，层厚=1 mm，层间隔= 0 mm，扫描时间4 min 52 s。最后行静息态功能数据采集(FE-EPI序列），扫描参数：TR=2000 ms，TE=30 ms，FOV=220 mm×220 mm，FA=90°，Matrix=64×64，扫描层数=36层，层厚=3mm，层间隔=1 mm，扫描时间8 min 6 s，共240个时间点。治疗后rsfMRI扫描：所有受试者仅进行3D结构像数据采集和静息态功能数据采集，参数同上。
首先应用MRI-covert软件（version 2.0 rev.235，http://lcni. uoregon.edu）将格式为DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine）的结构及功能数据转换成NIFTI (Neuroimaging Informatics Technology Initiative）格式。在MATLAB (R2017a，The MathWorks Inc.，Natick，MA，USA）平台上运行DPARSF (version 4.3 ，http://rfmri.org/DPARSF）软件包进行图像预处理：①时间层校正；②头动矫正，排除头部位移超过2.0 mm或2.0°的受试者，本试验有3名受试者被排除；③空间标准化，将功能像标准化到蒙特利尔神经病学研究所（montreal neurological institute，MNI）空间；④回归协变量；⑤空间平滑；⑥去线性漂移。
利用DPARSF软件计算：①将去除线性漂移后的时间序列先经过0.01~0.08 Hz带通滤波；②将滤波结果进行快速傅立叶变化后得到功率谱；③计算功率谱平均根，即为ALFF ；④ALFF标准化，即将每个体素的ALFF除以全脑所有体素的平均ALFF。
受试者临床疗效评价应用SPSS 25.0软件包进行统计学分析。治疗前后MMSE、MoCA量表评分以均数±标准差(
±s)描述，组内比较采用配对样本t检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
影像学ALFF指标应用SPM12(Statistical Parametric Mapping，http://www.fil.ion. ucl.ac.uk/spm/）软件包进行统计学分析。MCI患者治疗前后采用配对样本t检验，统计阈值为体素水平P=0.001（未校正），簇水平P<0.05(FWEc校正），簇大小>40个体素，从而得到治疗前后有显著差异的T值图，并用xjView (version 9.6, http://www.alivelearn.net/xjView）软件显示结果。
与治疗前比较，针刺治疗后MMSE和MoCA两种神经心理学评分量表分值均有显著差异(P<0.001)，治疗后MCI患者的症状明显改善。见表1。
MCI患者针刺治疗前后临床评分量表比较(
±s)
Comparison of clinical scores before and after acupuncture treatment in MCI patients (
±s)
MCI患者针刺治疗前后临床评分量表比较(±s)
Comparison of clinical scores before and after acupuncture treatment in MCI patients (±s)
| 时间 | MMSE | MoCA |
|---|---|---|
| 治疗前(n=36) | 24.61±1.73 | 22.79±1.99 |
| 治疗后(n=36) | 27.64±1.62 | 26.39±1.57 |
| P值 | <0.001 | <0.001 |
与治疗前比较，针刺治疗后MCI患者ALFF值增高的脑区有右侧海马旁回、左侧丘脑、右侧岛叶、左侧前扣带回（见表2，图1)；ALFF值减低的脑区有左侧小脑后叶、左侧颞下回、右侧颞下回、左侧额下回、左侧颞中回、左侧枕下回、左侧顶上小叶（见表3，图1)。
注：图中红色表示ALFF值增高的脑区，蓝色表示ALFF值减低的脑区。
Note: In the figure, red indicates the brain area with increased ALFF value, and blue indicates the brain area with decreased ALFF value.
相比治疗前，针刺治疗后ALFF值增高的脑区
Brain regions with increased ALFF values after acupuncture treatment compared to before treatment
相比治疗前，针刺治疗后ALFF值增高的脑区
Brain regions with increased ALFF values after acupuncture treatment compared to before treatment
| 簇大小(体素数) | 脑区(AAL模板) | Brodmann分区 | 峰值点T值 | 峰值点MNI坐标 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| X | Y | Z | ||||
| 63 | 右侧海马旁回 | — | 3.4839 | 24 | -6 | -24 |
| 151 | 左侧丘脑 | — | 3.2196 | 0 | -15 | 6 |
| 42 | 右侧岛叶 | BA13 | 2.9328 | 39 | -15 | 6 |
| 40 | 左侧前扣带回 | BA24 | 3.3247 | 0 | 24 | 21 |
注：体素水平初始阈值P=0.001（未校正），簇水平阈值P<0.05(FWEc校正)。
Note: Voxel level initial threshold P=0.001 (uncorrected), cluster level threshold P<0.05 (FWEc correction).
相比治疗前，针刺治疗后ALFF值减低的脑区
Brain regions with reduced ALFF values after acupuncture treatment compared to before treatment
相比治疗前，针刺治疗后ALFF值减低的脑区
Brain regions with reduced ALFF values after acupuncture treatment compared to before treatment
| 簇大小(体素数) | 脑区(AAL模板) | Brodmann分区 | 峰值点T值 | 峰值点MNI坐标 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| X | Y | Z | ||||
| 418 | 左侧小脑后叶 | — | -3.9423 | -39 | -63 | -36 |
| 182 | 左侧颞下回 | BA20 | -3.5431 | -33 | -24 | -30 |
| 111 | 右侧颞下回 | — | -3.2088 | 51 | -36 | -30 |
| 50 | 左侧额下回 | BA11 | -3.5470 | -33 | 36 | -15 |
| 70 | 左侧颞中回 | BA21 | -3.6903 | -45 | -60 | -12 |
| 65 | 左侧枕下回 | — | -3.5212 | -42 | -69 | -9 |
| 99 | 左侧顶上小叶 | BA7 | -3.5150 | -33 | -63 | 48 |
注：体素水平初始阈值P=0.001（未校正），簇水平阈值P<0.05(FWEc校正)。
Note: Voxel level initial threshold P=0.001 (uncorrected), cluster level threshold P<0.05 (FWEc correction).
MCI通常归属中医学的“健忘”“善忘”等疾病的范畴[7]。就本病来讲，病位在脑，其发病多由于年老体弱、精气亏虚或七情内伤、久病耗损等导致肾精亏损，痰瘀为患，渐使气血不足，脉络瘀阻，髓减脑消，神机失用[8]。针刺治疗MCI患者疗效显著，得到了国际学者的认可[9]。其中原络通经针法是在主客原络配穴理论的基础上提出的一种针刺方法，该法选用肝经原穴-太冲、心经原穴-神门、脾经原穴-太白配胃经络穴-丰隆、肾经原穴-太溪配膀胱经络穴-飞扬，阳经与督脉之交会穴-百会，足三阴经与任脉之交会穴-关元，再辅以本神、风池等穴，按照祛瘀通络、补肾填精的原则，辅以补泻手法，最终达到补虚泄实、醒脑益智的治疗目的[10]。本研究中，治疗后MCI患者症状明显得到改善。
低频振幅[11]可反映大脑的自发波动和功能活动，对早期认知障碍功能改变的研究具有重要作用。ALFF值的改变也可间接反映区域脑血流情况，与局部大脑自发性活动相联系[12]。有研究发现在脑血流量降低的脑区ALFF值也下降，反之脑血流升高的脑区ALFF值增高，可能与微血管密度增加、血管扩张，或神经活动补偿增加有关[13]。
本研究中，针刺治疗后右侧海马旁回、左侧丘脑、右侧岛叶、左侧前扣带回ALFF值增高，相比治疗前差异具有显著性(P<0.05，FWEc校正）。海马旁回提供各种背景信息，与海马共同构成记忆系统[14]。丘脑是额叶-皮层下环路[15]的重要节点，其损害（尤其是优势半球的丘脑）可导致认知功能障碍。岛叶也是和认知密切相关的脑功能区，还与语言功能相关[16]。前扣带回负责注意力、认知、情绪及自主功能等[17]。多项研究表明，与健康对照组比较，MCI患者的海马旁回[18]、岛叶[19]及扣带回[20]ALFF值减低，而本研究中，相比治疗前针刺治疗后这些脑区ALFF值增高，因此，推测针刺治疗MCI可能通过提高上述脑区的活动而改善患者症状。
本研究还发现针刺治疗后左侧小脑后叶、左右侧颞下回、左侧额下回、左侧颞中回、左侧枕下回、左侧顶上小叶ALFF值降低。众所周知，顶叶皮层与额叶区域有着广泛的联系，它为运动控制提供了丰富的感官信息，参与了躯体感觉输入的细化以及运动的准备和规划[21]。颞叶主要负责情景记忆，颞下回参与图形或物体的特征识别与分辨，颞中回参与图形或物体的特征记忆（短期或长期记忆)[22]。额叶皮层是参与人类记忆加工的关键区域[23]，其中额下回是运动语言中枢，参与前额叶的联系一体化，额叶损害与认知功能障碍密切相关。Wang等[24]发现与健康组比较，额下回ALFF值增加是对认知功能下降的代偿。小脑的活动异常可能影响其执行功能和言语能力[25]。多项Meta分析报道了与健康对照组相比，MCI左侧颞中回、左侧缘上回[26]、左侧枕叶、左颞下回[27]ALFF值增加，证明这是MCI患者的一种代偿机制。本研究中，针刺治疗后这些代偿脑区ALFF值减低，推测这是患者症状改善的结果，为阐释MCI患者的中枢机制提供了客观化的影像学指标。
总之，本试验通过rs-fMRI方法发现MCI患者针刺治疗前后多个脑区ALFF值发生改变，推测原络通经针法增强了与认知功能相关脑区的神经活动，同时也使治疗前功能活动增强的代偿脑区ALFF值下降。接下来将进一步研究这些早期改变脑区是否可以作为临床衰退的敏感预测因素，并最终作为MCI进展到AD的标志。
无。
