本研究为前瞻性研究，选取自2016年12月至2018年1月招募的PDM患者35例，以及与PDM组年龄及受教育程度匹配的健康志愿者41例，受试者均为北京各大高校在校生。PDM组入组标准：(1)年龄在16～30岁的未育女性，右利手，接受本课题方案，签署知情同意书；(2)符合加拿大妇产学会2005年发布的原发性痛经西医学诊断标准^[13]；(3)月经周期规律(28±7) d；(4)病程6个月以上；(5)近1个月未服用任何治疗痛经的药物或使用其他治疗方法；(6)近3个月经周期的视觉模拟疼痛评分(Visual Analogue Scale for Pain，VAS-P) ≥40 mm。排除标准：(1)盆腔超声或月经问卷中提示有子宫内膜异位症、腺肌症、盆腔炎症等所致继发性痛经；(2)内脏痛及其他疼痛相关性疾病；(3)精神科疾病；(4)近6个月内口服过避孕药、镇痛药或者抗抑郁药；(5)备孕或妊娠试验阳性；(6)任何MRI检查禁忌证及颅内器质性病变者。健康组除了不存在痛经病史外，其余标准同PDM入组标准中的第(1)、(3)条和排除标准。本研究已经通过北京中医药大学医学与实验动物伦理委员会的审查批准，伦理编号为2015BZHYLL0112，研究中涉及人类的医学研究符合《赫尔辛基宣言》。

使用SPSS 24.0软件对临床资料进行分析，包括年龄、行经天数、月经周期、病程、首次痛经发病年龄、VAS-P、VAS-A、COX1及COX2。除行经天数用最小值和最大值描述外，余采用均数±标准差表示(符合正态分布)，组间比较采用两独立样本t检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

采用DPABI 3.0工具包及SPSS 24.0软件分析PDM组与健康对照组间DC值的差异，两组间比较使用两独立样本t检验(P＜0.001，团块水平GRF校正)。最后提取两组间差异脑区的DC值，与PDM患者的临床资料进行Pearson相关性分析，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

PDM患者组和健康对照组的临床资料见表2，两组受试者的年龄、月经周期、行经天数差异无统计学意义(P＞0.05)。

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表2

受试者的人口统计学及临床特征

Tab. 2

The demographic and clinical characteristics of subjects

表2

受试者的人口统计学及临床特征

Tab. 2

The demographic and clinical characteristics of subjects

人口学特征及 临床评估指标	原发性痛经患者(35例)	健康组(41例)	P值
年龄 (岁，x¯±s)	24.23±2.451	24.15±2.12	0.876
月经周期(d，x¯±s)	30.69±4.02	30.29±4.40	0.688
行经天数(d，x¯±s)	4～9	3～8	0.178
痛经发病年龄(岁，x¯±s)	16.20±2.88	—	—
病程(年，x¯±s)	8.03±3.35	—	—
焦虑视觉模拟评分法	55.57±21.03	—	—
疼痛视觉模拟评分法	65.31±15.94	—	—

与正常对照组比较，PDM患者在双侧额中回、左侧眶部额上回和左侧楔前叶DC值增加，在左侧脑干、颞上回及颞中回DC值减低，差异有明显统计学意义(P＜0.001，GRF校正)，差异脑区见表3、图1。

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表3

原发性痛经组与健康对照组差异脑区信息

Tab. 3

The information of different brain regions between PDM group and healthy control group

表3

原发性痛经组与健康对照组差异脑区信息

Tab. 3

The information of different brain regions between PDM group and healthy control group

脑区	团块大小(体素数)	MNI坐标			峰值点t值
		x	y	z
左侧脑干	330	-3	-33	-48	-5.5262
左侧颞上回	129	-42	-3	-12	-5.4225
左侧颞中回	55	-39	-66	24	-5.2135
右侧额中回	530	30	51	0	6.3217
左侧眶部额上回	99	-15	57	-3	5.3812
左侧额中回	65	-27	27	36	5.2950
左侧楔前叶	59	-15	-57	60	5.4507

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图1

原发性痛经组与健康对照组度中心性(degree centrality，DC)值差异脑区横轴位(A)及3D示意图(B)。红黄色伪彩显示为PDM组在双侧额中回、左侧眶部额上回和左侧楔前叶DC值增加，蓝绿色伪彩显示为PDM组DC值在左侧脑干、颞上回及颞中回减低(GRF校正，体素水平P＜0.001，团块水平P＜0.05，双侧)

Fig. 1

The axis (A) and 3D (B) schematic diagram of brain regions of DC value difference between PDM group and the healthy controls. The red-yellow pseudocolor showed increased DC values in the bilateral middle frontal gyrus, left orbital superior frontal gyrus and precuneus, and decreased values in the left brainstem, superior and middle temporal gyrus (Gaussian random field corrected, voxel P＜0.001, cluster P＜0.05, two tailed) of PDM group compared with the healthy controls.

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图1

原发性痛经组与健康对照组度中心性(degree centrality，DC)值差异脑区横轴位(A)及3D示意图(B)。红黄色伪彩显示为PDM组在双侧额中回、左侧眶部额上回和左侧楔前叶DC值增加，蓝绿色伪彩显示为PDM组DC值在左侧脑干、颞上回及颞中回减低(GRF校正，体素水平P＜0.001，团块水平P＜0.05，双侧)

Fig. 1

The axis (A) and 3D (B) schematic diagram of brain regions of DC value difference between PDM group and the healthy controls. The red-yellow pseudocolor showed increased DC values in the bilateral middle frontal gyrus, left orbital superior frontal gyrus and precuneus, and decreased values in the left brainstem, superior and middle temporal gyrus (Gaussian random field corrected, voxel P＜0.001, cluster P＜0.05, two tailed) of PDM group compared with the healthy controls.

两组间差异脑区的DC值与患者发病年龄、病程、VAS-P、VAS-A、COX1及COX2的皮尔逊相关性分析发现，右侧额中回的DC值与病程呈负相关(r＝0.383，P＝0.023；图2)。

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图2

原发性痛经组右侧额中回度中心性值与病程呈负相关(r＝0.383，P＝0.023)

Fig. 2

The DC value of the right middle frontal gyrus in PDM group was negatively correlated with the course of disease (r＝0.383，P＝0.023).

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图2

原发性痛经组右侧额中回度中心性值与病程呈负相关(r＝0.383，P＝0.023)

Fig. 2

The DC value of the right middle frontal gyrus in PDM group was negatively correlated with the course of disease (r＝0.383，P＝0.023).

额中回和眶部额上回都位于前额叶，前额叶区域结构和功能异常在多项PDM研究中被发现^{[14, 15, 16]}，无论是月经期还是排卵期。一项关于皮层厚度的研究发现，PDM患者眶额皮层厚度增加，且与痛经持续时间正相关^[17]，最新的一项关于PDM患者排卵期脑部结构的机器学习研究中发现，在非痛经期中观察到的额中回区域的灰质结构特征能够很好地鉴别PDM患者和健康人群(准确度为82.46%)^[18]，但也有研究表示PDM患者排卵期脑内部功能结构并未有改变^[19]。除此之外，关于PDM患者月经期脑部功能性研究则发现月经期PDM患者左侧背外侧前额叶和内侧前额叶皮层的局部一致性(regional homogeneity，ReHo)减低，而非月经期PDM患者眶额皮层的ReHo减低^[20]。而另一项关于PDM的默认网络的研究发现PDM患者在位于前额叶区域的背内侧前额叶皮层的低频振幅(the amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF)减低，且与病程相关^[21]。前额叶区域的异常不仅在PDM中，在多种其他疼痛相关疾病研究中也被广泛报道或证实，比如纤维肌痛、青少年肠易激综合征、偏头痛、丛集性头痛、药物过度使用性头痛以及创伤后头痛等^{[22, 23, 24, 25]}。这些证据说明，前额叶区域在疼痛，而不仅仅是痛经中枢机制中具有至关重要的作用。本研究结果发现前额叶区域的DC值增加，即在月经期这些区域与全脑的连接强度增加，一方面原因可能是月经期疼痛的刺激，使得大脑这些区域活动代偿性增加，从而实现对疼痛的认知及调节，另一方面也可能是由于对痛觉敏感度增加而导致这些区域活动异常增加。本研究在与临床相关性研究中发现右侧额中回的DC值与PDM患者的病程呈负相关，可能表明右侧额中回DC值增加是由于月经期对疼痛认知调节活动代偿性增加导致的，然而随着周期性疼痛刺激的反复，这一代偿性机制便会逐渐失代偿。

楔前叶在高级认知功能具有重要作用，参与多种高度整合的任务，其中就包括疼痛感知和内源性疼痛调节^[26]，且楔前叶是默认网络的核心区域，而默认网络可能会被慢性疼痛破坏^[21]。诸多关于PDM的研究都发现楔前叶的异常，一项关于PDM患者体素形态学测量研究中楔前叶皮层厚度增加，且楔前叶皮层厚度与疼痛问卷分数正相关^[17]，还有研究发现PDM患者双侧楔前叶脑血流增加，且与中央扣带皮层的功能连接增加^[27]。值得一提的是国内有研究发现在针灸治疗疼痛有效时对应的同侧楔前叶代谢减低^[28]，而本研究发现PDM患者左侧楔前叶DC值增加，推测PDM患者中楔前叶可能参与了中枢痛觉敏化的机制，疼痛反复、过度刺激导致了楔前叶神经元活动的过度激活，增加了对疼痛的敏感度。

越来越多的研究发现脑干和小脑在疼痛相关疾病中的异常改变。比如在肠易激综合征的内脏性疼痛相关的恐惧条件反射中就发现了小脑活动的改变^[29]；而脑干是参与小脑疼痛信息传输^[30]和中枢痛觉敏化的脑区，功能类似于扣带回-额叶皮层^[31]，而且脑干中的导水管周围灰质与疼痛的关系在很多研究中被发现^[32]，我们之前的研究也发现右侧脑干的脑血流下降^[33]。这些积累的证据，都表明了小脑、脑干参与了疼痛相关处理过程，考虑到疼痛是一种多维性的体验，未来仍旧需要长期的纵向研究来探索二者参与疼痛相关处理的模式。本研究还发现左侧颞上回及颞中回DC值减低，这一区域的报道相对少，但之前也有研究报道PDM月经期颞中回局部一致性显著增加^[20]，而在非月经期，脑磁图显示PDM患者颞中回和颞下回的θ波振荡增加^[34]，我们猜想颞上回与颞中回均位于颞叶，颞叶主要参与听觉和情绪，而PDM患者经常伴随心理困扰和消极情绪，比如焦虑、抑郁等^[35]，而在磁共振扫描时也存在噪声以及扫描引起的焦虑，抑或是由于月经期的不适对PDM患者造成情绪上的影响引起的，又或者表明颞叶除了视觉和听觉处理之外，还存在额外功能，仍需大量的研究去证实。

综上所述，PDM患者月经期多个与疼痛相关的脑区存在功能连接的加强或减弱，额叶功能连接的增加，可能反映了大脑对月经期疼痛刺激感知和处理活动的代偿性增加，其中右侧额中回这一代偿性增加的活动，会随着病程的持续增加而逐渐失代偿；而楔前叶的过度激活，可能导致了月经期对疼痛感知的增加。本研究首次应用DC的分析方法探索了PDM存在的中枢机制，但本研究仅关注了月经期PDM患者的大脑活动，缺乏非月经期的研究，以及并未对患者进行前列腺素等能引起痛经的激素的相关性研究，笔者会在以后的研究中加入这些方面的探索，从而更好地理解PDM的中枢机制。