帕金森病(Parkinson's disease，PD)是以黑质纹状体多巴胺变性为特征的神经退行性疾病，临床表现有震颤、运动迟缓、僵硬等运动症状和焦虑、抑郁、认知功能障碍等非运动症状。震颤作为PD最常见的症状，其脑机制尚未完全明确，大约有四分之三的患者在疾病进展过程中出现震颤，且以震颤为主的PD被认为是疾病的早期阶段。脑刺激治疗如深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)、经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)常用于PD的治疗与研究。近年来磁共振成像技术广泛用于PD诊疗方面的研究，能够从结构、功能等方面为早期诊断和疗效评估提供重要信息。本文对磁共振成像技术在以震颤为主PD的诊断及脑部刺激治疗效果评估方面的研究进展进行综述。
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帕金森病(Parkinson's disease，PD)是常见于中老年人的神经退行性疾病[1,2]。很多研究表明PD具有异质性，根据临床表现及疾病进展史可分为以震颤为主PD (tremor-dominant，TD)、以姿势不稳和步态冻结为主PD (postural instability and gait difficulty，PIGD)，且TD具有较缓的疾病进展及较好的预后[3, 4, 5]。PD最具特征的震颤表现为静止性震颤，为发生于休息时频率为4～6 Hz的震颤，在运动时被抑制或在保持姿势时重新出现，伴或不伴频率相同的动作性和姿势性震颤[5,6]。PD震颤对多巴胺受体激动剂药物治疗不敏感，且疾病早期与特发性震颤(essential tremor，ET)等以震颤为主要临床表现的运动障碍疾病难以鉴别，容易漏诊、误诊，疾病晚期震颤严重影响患者生活质量，给家庭和社会带来了巨大负担[5,7]。此外，脑刺激治疗如深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)、经颅磁刺激广泛(transcranial magnetic stimulation，TMS)用于PD震颤的治疗与研究。磁共振成像技术如fMRI、DTI等可以从功能、白质纤维束结构等方面评估PD治疗前、后的脑部变化，有利于深入了解PD的病理生理机制，为临床早期诊断、脑刺激治疗定位及疗效评估提供重要信息。本文对磁共振成像技术在PD震颤诊断及脑部刺激治疗效果评估方面的研究进展进行综述。
血氧水平依赖(blood oxygen level dependent，BOLD)成像是一种通过血氧饱和度对比反映神经元活动的磁共振成像技术，对脑自发性神经活动敏感，可以提供PD震颤脑功能网络活动的变化并有助于我们理解PD震颤的脑环路机制。很多证据表明基底节-丘脑-皮层(striato-thalamo-cortical，STC)通路和小脑-丘脑-皮层环路(cerebello-thalamo-cortical，CTC)参与了静息性震颤的形成，但其中脑环路相互作用机制并不确切[5,8,9]。为了研究基底节和小脑是如何共同作用于震颤环路，Dirkx等[10]将功能磁共振与肌电图结合，用动态因果模型对静息性震颤患者脑网络进行分析，他们发现苍白球、小脑、VIM核、初级运动皮层的活动与震颤幅度密切相关；而当振幅变化时，内侧苍白球活动最先发生改变，并驱动震颤网络其他脑区的活动，且苍白球中的多巴胺耗竭程度能预测震颤严重程度。这些结果与震颤“调光器”模型假说相符，该假说认为基底节的活动会触发CTC回路中的震颤相关反应，即苍白球多巴胺的耗竭会导致纹状体-苍白球通路的病理活动，并通过运动皮层触发与震颤相关的小脑-丘脑-皮层通路活动的改变[5,9]。
局部一致性(regional homogeneity，ReHo)测量同一个时间序列中多个相邻体素血氧水平依赖性信号波动的相似性或同步性来反应区域内大脑自发性活动的同步,先前的研究发现与运动迟缓、僵硬为主的PD (akinetic/rigidity-predominant-PD，PDAR)相比，TD主要表现为小脑ReHo增加，而PDAR主要在杏仁核ReHo增加。这也表明STC通路障碍和CTC通路功能障碍与PD两种亚型独立相关[11]。此外，TD患者角回、后扣带回、内侧前额叶皮质等区域ReHo异常，即默认网络活动异常，默认网络在正常衰老及神经退行性疾病的认知过程中起着重要作用。研究还发现没有认知障碍的PD患者中默认网络功能完整性下降，表明默认网络功能改变早于临床认知障碍的出现[12]。在另一个对TD和PIGD自发性脑活动的研究中发现TD患者小脑低频振幅值(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)增高，且与震颤评分呈正相关，也证实了小脑在震颤环路中起着重要作用[13]；对PD患者小脑齿状核进行功能连接分析发现与非震颤组PD相比，震颤组PD患者的小脑齿状核与小脑前、后叶连接增强并与震颤评分呈正相关，这也表明小脑活动的增强和震颤密切相关[14]。部分研究认为小脑活动的增强可能是对于基底节功能障碍的一种补偿机制，随着疾病进展，这种效应可能逐渐减少[15]。总之，PD震颤网络同时涉及基底神经节和小脑两个通路的改变，BOLD成像有利于我们深入了解震颤的病理生理机制，并能提供疾病早期诊断、分型的影像学标志物。
氢质子磁共振波谱成像(proton MR spectroscopy，1H-MRS)可以量化脑组织神经代谢物质，检测N-乙酰-天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)、谷氨酰胺(Glu)等代谢物质。NAA主要存在于神经元内，NAA的减少意味着神经元细胞丢失或功能障碍，Glu是体内重要的兴奋性神经递质，Cho是细胞膜的重要成分，而Cr是一种在各种生理情况下比较稳定的物质，因此这些代谢物比值可以反映体内代谢情况。前期研究结果表明，与健康对照组相比，PD患者黑质NAA/Cr比值降低，并与疾病严重程度相关，这与PD患者黑质多巴胺变性有关[16,17]。此外，与ET患者相比，TD患者丘脑NAA/Cr和Co/Cr比值降低，并且NAA/Cr比值与震颤评分呈负相关，可能与丘脑内神经元细胞损伤和细胞膜的破坏有关[18]。ET是一种老年人常见的运动障碍，常表现为运动和姿势性震颤，但18%的ET会表现为静息性震颤，早期ET容易被误诊为TD。而ET与正常对照组代谢模式并无明显差异，因此MRS能够通过反映相关脑区的代谢改变对早期TD与ET进行鉴别。
磁共振高分辨率3D T1序列具有多参数、多方位成像和软组织分辨率高的优势，可以实现脑组织微观结构的可视化。基于体素形态的测量(voxel based morphometry，VBM)可以提供脑微观结构变化的信息，如灰质体积、皮层厚度。比较TD和PIGD两种亚型的皮层体积发现相比于TD患者，PIGD前辅助运动区、中央后回、额下回、内侧额叶皮质体积下降。此外，研究还发现前辅助运动区体积越小，步态症状评分越高，而内侧额叶皮质越大，震颤评分越高。前辅助运动区参与了运动的计划与启动，PIGD常出现的起步困难可能与减少的前辅助运动区体积相关；内侧额叶皮质体积与认知功能密切相关，相比于TD患者，PIGD患者的认知功能障碍更常见，这与PIGD内侧额叶皮质体积的减少相符[19]。而一项针对TD和PIGD皮层下体积研究没有发现两组皮层下体积差异存在统计学意义，这表明鉴别TD和PIGD的体积差异仅局限于大脑皮层，但两组之间伏隔核形态存在差异，并与震颤步态评分比值相关，可以作为鉴别两种亚型潜在的形态学标记物[20]。Benito-León等[21]发现震颤严重程度与调节运动的广泛运动皮层改变密切相关，包括背侧运动前皮层、后顶叶皮质等，这些区域可以直接或间接与初级运动皮层和皮质脊髓束连接而影响活动输出[21]。而与非震颤PD患者相比，震颤PD患者小脑后四边叶灰质体积减小。Piccinin等[22]的研究也表明与正常对照组和PDAR相比，TD患者有不同的小脑萎缩模式，主要表现为左侧第八小叶灰质体积减小[22]。PD亚型可能涉及多种不同的神经通路改变，而皮层形态学变化有利于深入了解不同亚型潜在的神经病理机制，为疾病的精准诊疗提供依据。
磁共振扩散成像通过测量水分子的扩散提供脑内微观结构变化信息。前期的研究结果表明扩散张量成像、扩散峰度成像可以作为早期PD灰质、白质微观变化的生物学标记。Sejnoha等[23]发现了与正常人相比，PD患者STC环路如黑质、运动皮层区白质扩散平均峰度的增加，这可能与PD患者脑白质微结构破坏有关。之前的研究用扩散张量成像比较TD和非震颤患者脑白质变化差异，发现TD患者大脑上脚、中脚、内囊、丘脑、额枕下束、下纵束的平均扩散率、轴向扩散率值增加。这也表明基底节-丘脑环路和小脑环路功能的改变与震颤发生密切相关[24]。此外，比较PD不同亚型之间扩散成像差异的研究发现PD患者黑质区各向异性下降、平均扩散率增加，并且这种变化在PIGD更加明显。黑质纹状体变性是PD的病理特征，黑质区扩散成像参数的异常也提供了神经元退行性变的证据，而不同亚型间微观结构变化的差异有利于了解内在的病理生理机制，为疾病分期、分型提供影像学依据[25]。
神经黑色素敏感序列可以反映黑质内神经黑色素的变化，神经黑色素可以储存铁并防止超氧化物自由基的产生，是对抗铁介导的神经毒性的主要途径。先前的研究结果发现相比于正常对照组和ET组，震颤为主的PD患者黑质神经黑色素减少，并主要集中于黑质网状带中心和腹侧，这可能与纳入研究的PD震颤患者病情较轻相关，PD病理也证实黑质多巴胺的丢失是从腹侧开始逐渐延伸到背侧[26]。此外，ET组患者与正常对照组相比并没有发现显著差异，因此神经黑色素可作为一种潜在的生物标记物来鉴别ET和TD[27]。
磁敏感加权成像可以利用组织间磁敏感的差异，获取磁敏感性强度及相位的数据，对脑深部组织内的铁含量敏感，可以反映PD皮层下核团如黑质、红核异常的铁沉积。Martin-Bastida[28]的研究发现PD患者黑质内的铁水平高于正常人，并与运动缓慢、僵硬等症状严重程度成正相关，而与震颤无关，迟缓、僵硬等症状与黑质内铁沉积导致的多巴胺变性直接相关，而震颤不仅反映黑质纹状体多巴胺变性，还可能与去甲肾上腺素能和5-羟色胺能有关。He等[29]比较了TD、PDAR与正常对照组双侧小脑齿状核的磁化率，TD组双侧齿状核磁化率高于PDAR组与正常对照，且与震颤评分正相关。此外，另一项研究也发现相较于PIGD组及正常对照组，TD组双侧齿状核有更高的磁化率[30]。这也证实了小脑齿状核在震颤环路中起着重要作用。而Xiong等[31]发现PDAR组双侧苍白球铁含量高于TD组，也表明两种亚型之间可能有不同的铁沉积模式。
目前，药物治疗仍是PD重要的治疗手段，多巴胺受体激动剂和左旋多巴制剂可以缓解运动症状提高生存质量，但是随着疾病进展，大多数患者在药物治疗5年后出现并发症，如运动障碍和僵直。DBS是一种外科侵入性治疗，可以改善中晚期PD患者的运动症状并能缓解与左旋多巴长期使用相关的运动障碍。此外，TMS作为一种非侵入性治疗手段，通过放在头皮上的线圈，将磁脉冲传递到特定的脑区，通过引起皮质长期增强或长期抑制等变化来诱导运动皮质可塑性，增强或抑制相应脑区兴奋性，可以作为许多神经系统疾病潜在的治疗方法[32,33]。磁共振成像技术可以用于脑刺激治疗术前定位引导，术后疗效评估，以下就磁共振在PD震颤脑刺激治疗方面的研究做简要概述。
Kahan等[34]用BOLD成像研究接受双侧丘脑底核DBS治疗的PD患者的脑功能活动变化，他们发现DBS治疗后壳核对皮层传入纤维、皮层对丘脑传入纤维的敏感性增加，以及壳核-丘脑兴奋性连接有效性增强，即直接通路的连接增强。Horn等[35]的研究也表明接受治疗后PD患者丘脑-皮层连接增强以及纹状体-小脑连接减弱。之前的研究表明黑质纹状体多巴胺耗竭导致直接通路活跃性降低，间接通路活跃性增加，DBS可以抑制苍白球对丘脑下核兴奋性传递，而使基底节异常活动趋于正常化。此外，他们还发现在执行任务状态下，DBS降低了小脑和初级运动皮层的活动，并与震颤症状的改善相关。PD震颤的发生与小脑和初级运动皮层活动增加相关，DBS治疗可以通过降低这两个区域活动改善震颤症状[36]。González-García等[37]对PD患者M1区进行高频TMS治疗后，发现PD尾状核活动增强，脊髓性肌萎缩症活动减弱。对M1区进行高频TMS后可以促进纹状体多巴胺的释放，尾状核活动增强可能与此相关，而辅助运动区的减少可能与有效连接增加相关。
皮层厚度与神经元结构的复杂性特征相关，皮层厚度的变化可以作为PD神经元退化的标志，也可以用来评估脑刺激术后疗效。研究发现额叶皮层厚度与临床症状改善相关，并且额叶皮层萎缩的患者需要更高的刺激强度[38]。Frizon等[39]发现左侧枕叶皮质厚度也与预后密切相关，该区域在视觉、空间、注意力和感觉运动信号的整合和处理中起着重要作用，因此，较小的枕叶皮层损伤可能有利于动作的计划与执行。DBS术后精神疾病并发症较为常见，约5%的PD患者术后出现严重的精神疾病行为[40]，Radziunas等[41]发现术后发生精神症状的患者双侧尾侧中额叶、中央前回，颞中、下回，顶上皮质皮层厚度降低，而前额叶皮层是边缘-丘脑皮层网络的一部分，参与情绪、认知和行为的调节，丘脑下核DBS治疗可能会损伤边缘回路导致精神症状的出现。
先前的研究表明以震颤为主的PD患者代谢网络模式表现为小脑、初级运动皮层代谢活动增强，并与临床震颤评分呈正相关。Mure等[42]发现对丘脑VIM核团的DBS可以降低震颤代谢网络模式的表达，改善震颤症状。此外，对PD的辅助运动前区进行低频TMS刺激治疗后，PD患者辅助运动前区NAA/Cr比值并无明显变化，但刺激可以影响CHO/Cr比值，并与疾病持续时间相关，患病时间越短，效应越强。这表明TMS可能影响早期PD患者辅助运动区神经元膜转运，从而改变皮层兴奋性改善运动症状[43]。
先前的研究表明丘脑下核DBS的影响可能不仅仅局限于丘脑，还可以影响穿过丘脑区域的白质纤维束[44]。基于扩散成像的纤维示踪技术可以实现脑内白质纤维的可视化，用于DBS术前定位和疗效评估。Vassal等[45]发现丘脑底核电刺激术(subthalamic nucleus deep brain stimulation，STN-DBS)治疗效果与连接丘脑-皮层-小脑的白质纤维网络密切相关，网络连接越强运动症状改善越明显，大脑皮层到丘脑的皮质纤维束连接增强可能与超直接通路的增强一致，之前的研究也表明对齿状红核丘脑束进行DBS可以持续改善震颤症状[46]。磁共振扩散成像不仅可以评估脑刺激治疗后白质纤维束的改变，对脑刺激靶点的选择和定位也提供了独特的优势。
随着对PD的研究深入，越来越多的证据表明PD是一种临床表现和影像学特征多变的疾病。PD震颤可能涉及多个神经环路，理解PD震颤的神经病理学机制是进行有效、安全临床治疗的前提。磁共振成像技术可以从多个方面提供脑结构、功能的变化，为疾病的早期诊断、亚型鉴别提供重要信息。此外，磁共振成像技术在脑刺激治疗中靶点的选择和定位、术后疗效的评估中也有重要的价值，未来可能需要设计更精准的针对PD不同分期、不同亚型的研究，为疾病的精准诊疗提供依据，找到合适安全、长期有效的治疗方法，提高患者的生活质量。
National Key R&D Program Project (No. 2017YFE0103600); National Natural Science Foundation of China (No. 81720108021); Henan Province Medical Science and Technology Research Project (No. SBGJ202003002); Henan Province High-level Talents "Zhongyuan Thousand Talents Plan" Project (No. ZYQR201810117).
全部作者均声明无利益冲突。
