探讨表观扩散系数差值(delta apparent diffusion coefficient value，dADC)法在子宫癌肉瘤(uterine carcinosarcoma，UCS)中的诊断应用，以及评估联合dADC与时间-信号强度曲线(time-intensity curve，TIC)对鉴别诊断UCS和子宫内膜癌(endometrial carcinomas，EC)的效能。
回顾性分析经病理证实且MRI资料完整的UCS患者病例28例及EC患者病例49例，测量两组病例中病灶的平均表观扩散系数(mean ADC，mADC)、dADC，并绘制TIC判断其类型。对两组间的mADC、dADC结果进行独立样本t检验，应用χ2检验比较两组TIC类型差异。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评价各参数单独及联合应用鉴别UCS与EC的效能。
UCS组dADC值[(2.04±0.77)×10-3 mm2/s]明显高于EC组[(0.78±0.48)×10-3 mm2/s]，差异有统计学意义(P＜0.01)。UCS的TIC曲线类型多为Ⅰ型(71.43%)，而EC多表现为Ⅱ型(59.18%，P＜0.01)。ROC曲线分析显示，dADC联合TIC鉴别诊断UCS与EC效能最高，曲线下面积为0.966，其敏感度、特异度、准确度分别为96.4%、95.9%、93.5%，明显高于各指标单独使用(P＜0.05)。
dADC值对UCS诊断有一定价值，当dADC值大于1.112×10-3 mm2/s时诊断UCS可能性大，且应用dADC联合TIC可提高UCS与EC鉴别诊断的准确度，其诊断效能更高，可作为参考指标帮助临床选择合理方案。
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子宫癌肉瘤(uterine carcinosarcoma，UCS)是一种相对罕见具有双相侵袭性的高度恶性子宫内膜肿瘤，仅占所有子宫恶性肿瘤的5%，但在与子宫癌相关死亡中所占比例超过16%[1, 2]。UCS的临床表现及症状缺乏特异性，与子宫内膜癌(endometrial carcinomas，EC)相似，多表现为阴道出血和血性或水样阴道分泌物、腹痛及子宫增大[3]。但两者治疗方式及预后存在很大差异，即使是UCS的Ⅰ期患者，因其极高的显微镜下淋巴结转移的发生率，术中也需进行淋巴结清扫，而低级别EC的治疗可不行淋巴结清扫[4, 5]，且UCS侵袭性高，术后复发率高，预后差，相较于常见病理类型的EC患者83%的五年生存率，UCS的五年生存率仅为35%[6]。
在子宫病变的术前辅助检查中，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)因其高软组织分别率、无创等优势而得到广泛应用[7]。在UCS的诊断中，常表现为T1WI呈等信号，T2WI呈混杂稍高信号，动态增强强化方式多样，与EC影像学表现相似，鉴别困难[8, 9]。扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)作为一种快速、非增强的功能磁共振技术，可显示水分子扩散情况、组织细胞结构和细胞膜完整性等信息，创建参数化表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)图以实现扩散量化并进行组织结构表征，常用于疾病的检出与诊断[10]。在子宫良、恶性病变诊断中，因恶性肿瘤细胞密度增加，胞外空间减少，核/质比高，通常表现出明显水分子扩散受限，导致子宫恶性肿瘤的ADC值通常低于良性肿瘤(子宫肌瘤等)[11, 12]。但DWI在UCS的诊断及其与EC的鉴别中应用有限，目前采用的主要是平均ADC (mean ADC，mADC)值、最小ADC (minimum ADC，minADC)值以及相对ADC (relative ADC，rADC)值，但此三者参数在UCS与EC中差异无统计学意义[6]。结合UCS的病理表现，其组织成分复杂多样，由上皮成分和间质成分组成，不同成分间ADC值存在差异[2]。本研究拟通过检测病灶内的ADC差值(delta ADC value，dADC)这一定量指标来探讨其显示病灶内组织成分差异的可行性，以及联合时间-信号强度曲线(time-intensity curve，TIC)即病灶强化情况来提高诊断UCS及鉴别诊断效能，从而为临床术前诊断UCS提供参考。
重庆医科大学附属第一医院的伦理委员会批准了这项回顾性研究(伦理审查批件号：2021-408)，并免除受试者知情同意。回顾性研究重庆医科大学附属第一医院2011年8月至2020年9月期间子宫癌肉瘤患者病例，按同样标准收集2020年1月至2020年10月的子宫内膜癌患者病例作为对照组。纳入标准：(1)经病理证实的子宫癌肉瘤或子宫内膜癌患者；(2)拥有完整的MRI图像。排除标准：(1)病灶直径小于1 cm，MRI图像无法评估；(2) MRI图像有明显伪影，无法测量；(3)病灶位于子宫外；(4)所评估病灶有相关治疗史；(5)无法获得DWI或DCE-MRI图像。
采用GE HDxt 3.0 T MRI扫描仪，使用八通道相控阵体部线圈，行盆腔平扫加增强检查。扫描序列为：轴位：T2WI TR 4400 ms，TE 106.6 ms，矩阵288×224，FOV 28.0 cm×22.4 cm，层厚5 mm，层间距1.5 mm；T1WI：TR 175 ms，TE 1.8 ms，FOV 40 cm×28 cm，矩阵320×224，层厚5 mm，层间距1 mm；DWI：TR 4375 ms，TE 65.6 ms，矩阵128×128，FOV 36 cm×27 cm，层厚5 mm，层间距1.5 mm，b=0、800 s/mm2；增强T1WI (liver acceleration volume acquisition，LAVA)：TR 4 ms，TE 1.9 ms，矩阵320×224，FOV 40 cm×32 cm，层厚4 mm，层间距0 mm。动态增强扫描采用LAVA序列，对比剂采用马根维显(Gd-DTPA，Bayer Pharma AG，德国)，剂量为0.2 mL/kg，推注速率为2 mL/s。
利用GE后处理工作站(AW 4.6)，由DWI图像自动生成ADC图，参考T2加权及对比增强图像，于病灶最大截面手动勾画尽可能大的感兴趣区域(region of interest，ROI)，注意避开肿瘤内的坏死及囊性成分，以获得病灶实性成分mADC。而后在病灶最大截面勾画ROI，囊括整个肿瘤，获得整体病灶最大ADC (maximum ADC，maxADC)以及最小ADC (minimum ADC，minADC)，计算两者差值计为dADC。
将DCE图像导入工作站，应用Functool软件处理其数据，于病灶最大层面增强最显著的实性部位放置ROI，同样避开囊变、出血及血管，获得病灶TIC。以病变强化第二期信号强度为基准，对病灶TIC类型进行分类，标准如下：Ⅰ型(流入型)：较第二期强化信号，强化末期TIC上升幅度大于10%；Ⅱ型(廓清型)：强化末期TIC下降幅度大于10%；Ⅲ型(平台型)：TIC变化幅度介于10%以内[10]。本研究所有ROI均由两名有阅片经验的影像诊断医师共同勾画获取，如出现争议，由科室主任医师评估结果并作出一致决定。
数据分析采用SPSS (21.0版本)统计软件，符合正态分布的计量资料用均数±标准差(±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以频率及百分比表示，组间比较采用χ2检验。应用Medcalc (18.2.1版本)以组织病理学结果作为参考标准，绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，计算曲线下面积(area under the curve，AUC)，分析单独应用dADC、TIC及两者联合应用对UCS和EC鉴别诊断价值，并确定其最佳诊断阈值及敏感度、特异度、准确度，P＜0.05表示差异具有统计学意义。
最终共77名患者被纳入研究，所有研究对象均为女性，其中子宫癌肉瘤28例[年龄36～65 (58.07±9.64)岁)]，子宫内膜癌49例[年龄34～79 (54.39±8.28)岁)]。
如表1所示，UCS组的mADC值为(0.88±0.20)×10-3 mm2/s，与EC组差异无统计学意义(P=0.40)。UCS组dADC值为(2.04±0.77)×10-3 mm2/s，EC组dADC值为(0.78±0.48)×10-3 mm2/s，UCS组dADC值明显高于EC组，差异有统计学意义(t=7.841，P＜0.01)。
子宫癌肉瘤与子宫内膜癌的ADC值分析比较
子宫癌肉瘤与子宫内膜癌的ADC值分析比较
| 指标 | 子宫癌肉瘤(n=28) | 子宫内膜癌(n=49) | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| mADC (×10-3 mm2/s) | 0.88±0.20 | 0.92±0.22 | -0.850 | 0.40 |
| dADC (×10-3 mm2/s) | 2.04±0.77 | 0.78±0.48 | 7.841 | ＜0.01 |
UCS组的TIC曲线类型中有20例为Ⅰ型流入型曲线(71.43%),3例为Ⅱ型廓清型曲线(10.71%)，5例为Ⅲ型平台型曲线(17.86%)，而EC组中有2例为Ⅰ型(4.08%),29例为Ⅱ型(59.18%)，18例为Ⅲ型(36.74%)。两组TIC曲线类型差异具有统计学意义(χ2=40.484，P＜0.01，表2)。两两比较提示，Ⅰ型在UCS中的所占比例高于EC，差异具有统计学意义(P＜0.05)。Ⅱ型在EC中所占比例高于UCS，差异具有统计学意义(P＜0.05)。Ⅲ型既可见于UCS亦可见于EC，差异不具有统计学意义(P＞0.05)。相关图片见图1、2。
子宫癌肉瘤与子宫内膜癌的TIC类型分布(例)
子宫癌肉瘤与子宫内膜癌的TIC类型分布(例)
| TIC类型 | 子宫癌肉瘤(n=28) | 子宫内膜癌(n=49) |
|---|---|---|
| Ⅰ型 | 20 | 2 |
| Ⅱ型 | 3 | 29 |
| Ⅲ型 | 5 | 18 |
| χ2值 | 40.484 | |
| P值 | ＜0.01 | |
当dADC大于其阈值1.112×10-3 mm2/s时，其敏感度、特异度分别为89.29%、87.76%，AUC为0.894。以Ⅰ型流入型曲线作为UCS的诊断标准，AUC为0.870，敏感度、特异度分别为71.43%、95.92%。单独应用dADC、TIC对UCS进行鉴别诊断的AUC差异无统计学意义(P＞0.05)。应用dADC值联合TIC鉴别诊断UCS与EC的AUC为0.966，高于两者单独应用，差异有统计学意义(P＜0.05)，且其敏感度为96.43%，特异度为95.92%，准确度为93.51%，鉴别UCS及EC的诊断效能明显提高(表3)。
各指标对子宫癌肉瘤及子宫内膜癌鉴别诊断价值
各指标对子宫癌肉瘤及子宫内膜癌鉴别诊断价值
| 指标 | 准确度 | 特异度 | 敏感度 | AUC | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| dADC (1.112×10-3 mm2/s) | 85.71% | 87.76% | 89.29% | 0.894 | ＞0.05 |
| TIC (Ⅰ型) | 87.01% | 95.92% | 71.43% | 0.870 | ＞0.05 |
| dADC联合TIC | 93.51% | 95.92% | 96.43% | 0.966 | ＜0.05 |
DWI可反映组织中的水分子扩散率，通过测量DWI产生的定量参数ADC可进行组织结构表征[10]。而相较于常规的最大、最小或平均ADC值，dADC更能反映肿瘤组织的异质性，常用于乳腺癌的预后评估，但该参数在子宫癌的鉴别中应用有限[13, 14]。UCS是罕见的双向恶性肿瘤，与EC相比更具有异质性[15]。因此，本研究评估了dADC在UCS鉴别诊断中的效能，并对比分析了dADC联合DCE-MRI的定性参数TIC在鉴别UCS与EC中的作用。
研究结果表明dADC值可用于UCS与EC的鉴别诊断，当dADC值大于1.112×10-3 mm2/s时诊断UCS可能性大；UCS的TIC曲线更常表现为Ⅰ型，EC则多为Ⅱ型；且应用dADC联合TIC进行鉴别可提高UCS与EC诊断的准确度。
本研究中UCS的mADC值为(0.88±0.20)×10-3 mm2/s，与Takeuchi等[6]的研究结果相似，且与EC实性成分之间的mADC值差异无统计学意义。考虑其原因为DWI测定的mADC值是表明组织内水分子扩散运动平均状态的指标，可反映ROI内组织整体的核质比、细胞密度及组织间质状态等情况[13, 14]，而UCS与EC作为恶性肿瘤细胞生长活跃，排列紧密且杂乱，胞外水分子扩散受限明显，故两者mADC值无明显差异。
同时，本研究结果显示UCS组dADC值明显高于EC组，差异有统计学意义，即UCS整个瘤灶内的maxADC与minADC差值大于EC。由DWI测定的ADC值可反映病灶内复杂的组织成分，当病灶组织为坏死、囊变等成分时，由于其内结构屏障较少，水分子扩散不受限，可产生较高的ADC值；当病灶组织细胞密集、胞外空间少，可造成水分子扩散受限导致较低的ADC值，如病灶中的高级别恶性成分及软骨、脂肪等成分[10,15]。所以考虑UCS组dADC值高于EC组的原因有两方面，一方面是UCS通常为大型外生性肿块，其体积常大于EC，体积较大的肿瘤会因其膨胀生长速度过快、血供不足而造成许多坏死灶，而病灶内此类坏死成分ADC值较高[1]，且UCS中含有丰富的镜下坏死区和上皮囊性成分，小坏死区或小囊腔也会产生高ADC值[16]，所以会出现较高的maxADC值；另一方面，UCS组织学上由上皮成分(癌)和间质成分(肉瘤)组成，且UCS的癌性成分通常为高级别EC，肉瘤成分通常也是高级别的，其内细胞排列紧密，水分子扩散受限明显，ADC值更低[1, 2,15]；且异源性的UCS中可包含横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤或脂肪肉瘤等低ADC值成分，所以UCS会出现较低的minADC值[3]。因此UCS的ADC值波动范围较大,dADC值高。EC则由单一上皮成分构成，相较而言其ADC值波动幅度较小,dADC值低。
本研究结合动态增强MRI，采用TIC进行定性分析以便更加直观、便捷地反映病灶性质。研究结果表明UCS组TIC多为Ⅰ型和Ⅲ型，而EC的TIC类型与陈苑等[12]研究结果较为相似多呈Ⅱ型和Ⅲ型，两组TIC类型差异具有统计学意义。Ⅰ型在UCS组中占比最高，即UCS强化方式为持续强化；EC组多表现为Ⅱ型，即该组强化方式为早期快速上升，达到峰值后缓慢下降。UCS中肉瘤成分分化程度低，富含大量新生血管，血供丰富，强化明显[17, 18]；而EC为单一癌性成分，且EC是一种乏血管性肿瘤，其强化程度相对较低[19, 20]。此外，EC的癌细胞可浸润破坏正常血管，诱导产生动-静脉瘘及畸变小血管，致病灶内微血管灌注率低，从而出现中度强化、晚期不强化的强化方式[21]。
本研究分析了各参数诊断效能，纳入dADC、TIC绘制ROC曲线，结果显示其AUC值分别为0.894、0.870，提示两参数对鉴别UCS与EC均有一定价值，但两者AUC差异无统计学意义，即dADC与TIC诊断效能相似。当dADC值大于1.112×10-3 mm2/s时，提示病灶为UCS可能性大，表明较大的dADC值可能能够反映病灶内组织成分差异，具有诊断意义。本研究还联合应用dADC与TIC对两肿瘤进行鉴别诊断，其AUC为0.966，高于两指标单独应用，提示dADC联合TIC对UCS及EC进行鉴别诊断具有更高的临床价值。
本研究仍有几点不足：(1)本试验为回顾性研究，由于UCS的发病率较低，样本量较小，可能造成结果的统计学偏倚；(2)本研究中dADC参数仅应用于两组恶性肿瘤的鉴别，而未考虑该值在子宫良恶性肿瘤中的鉴别应用。
综上所述，dADC值有助于UCS诊断，当dADC值大于1.112×10-3 mm2/s或TIC曲线为I型时，诊断UCS可能性大，且dADC联合TIC鉴别诊断UCS与EC效能更高，即在UCS与EC的术前鉴别诊断中可应用dADC联合TIC进行综合分析，为其临床治疗及干预提供参考依据。
2020 Chongqing Postgraduate Scientific Research Innovation Project (No. CYB20165).
全部作者均声明无利益冲突。
