子宫肌瘤是育龄期女性最常见的妇科良性肿瘤，高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)是治疗子宫肌瘤的一种非侵入性技术，依靠超声波的热能和机械能在监控影像的引导下消融靶组织，导致组织凝固性坏死。功能磁共振成像在评估HIFU消融子宫肌瘤的有效性和安全性中发挥了重要作用，能无创提供功能、灌注和代谢信息用于HIFU术前疗效预测、术后疗效评估及观察周围组织变化。本文就多模态功能磁共振成像在HIFU消融子宫肌瘤中的研究进展予以综述。
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子宫肌瘤是育龄期女性最常见的妇科良性肿瘤，患病率可达25%～50%[1]。子宫肌瘤可能降低患者生活质量[2]，且有恶变的可能性[3]，应及时进行干预治疗。高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)是治疗子宫肌瘤的一种非侵入性技术，具有精确性、治疗后恢复快和保留生育能力等优点[4, 5, 6]，但其有效性和安全性有待进一步研究[7]。影像学在评估HIFU消融子宫肌瘤的有效性和安全性中发挥了重要作用，相较于其他影像学方法，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)能无创提供活体组织功能、灌注和代谢信息，在HIFU术前疗效预测、术后疗效评估及观察周围组织变化中应用广泛。本文就多模态fMRI在HIFU消融子宫肌瘤中的研究进展予以综述。
HIFU概念于1942年由Lynn首次提出[8]，是近年来发展迅速的一种肿瘤非侵入性局部热消融技术，其原理是依靠超声波的热能和机械能在监控影像的引导下，消融直径几毫米范围内的靶组织[9]。HIFU消融主要有两种机制：热效应和机械效应。热效应是由于局部组织温度迅速升高吸收声能而产生热量，组织温度升高到60℃以上1 s即会导致大多数组织凝固性坏死，发生瞬时不可逆的细胞死亡；而机械效应仅与高强度的声脉冲有关，包括空化、微流和辐射力[10]。HIFU消融子宫肌瘤的效果受肌瘤细胞密集程度和肌瘤血供的影响，纤维组织较少、血供较丰富的肌瘤对HIFU的敏感性较低，消融效果较差，而消融效果与即刻非灌注区体积率(non-perfusion volume ratio，NPVR)呈正相关，临床上常将NPVR作为HIFU疗效的评估指标[11, 12, 13]。
目前，fMRI在HIFU术前疗效预测、术后疗效评估及观察周围组织变化中应用的热点主要集中在动态对比增强MRI (dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)、扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)等。
DCE-MRI是一种组织灌注成像技术，可提供转运常数(Ktrans)、血管外细胞外容积分数(Ve)、血浆容积分数(Vp)、回流常数(Kep)、血流量(blood flow，BF)和血容量(blood volume，BV)等血流动力学参数，进而在活体上定量评价组织的微循环、血流灌注和血管通透性变化。由于不同子宫肌瘤细胞结构和微循环特征不同，对热消融的反应有差异，因此DCE-MRI具有预测和评估消融效果的潜在价值。Funaki等[12]根据子宫肌瘤T2加权成像(T2 weighted imaging，T2WI)的信号强度(signal intensity，SI)值简单将其分为三型(1型：肌瘤的SI值与骨骼肌相当；2型：肌瘤的SI值介于骨骼肌和肌层之间；3型：肌瘤的SI值等于或高于肌层)，认为3型肌瘤具有高灌注，其NPVR比1型和2型低。但这种基于肌瘤的SI值表征血流灌注预测NPVR的方法易受扫描参数(如恢复时间为125 ms时，肌瘤的SI值总是高于骨骼肌，即不存在Funaki 1型肌瘤[14])和观察者经验的影响，其结果缺乏稳定性和准确性。Zhao等[15]通过DCE-MRI进一步研究T2WI高信号肌瘤之间消融疗效的差异，发现在动脉期(注射对比剂后60 s内)轻微或不规则强化的高信号肌瘤比动脉期规则强化的高信号肌瘤的消融效果好。此外，Łoziński等[16]根据DCE时间-信号强度曲线将子宫肌瘤分为三型(1型为流入型；2型为平台型；3型为流出型)来预测其NPVR，结果提示1型和2型肌瘤的NPVR较3型高，后者可能因血液快速廓清带走热量降低了疗效，这种分类方法能够避免扫描参数和观察者经验对结果的影响。Wei等[17]研究DCE-MRI血流动力学参数与NPVR的关系时发现，子宫肌瘤的Ktrans、BF及BV值与其NPVR呈负相关，且NPVR≥70%组肌瘤的Ktrans、Kep、Ve和BF值均低于NPVR＜70%组，表明DCE-MRI定量参数可作为HIFU疗效的预测指标。此外，定量DCE-MRI在评估疗效及机制中也具有一定的价值。王伟等[18]发现DCE-MRI定量参数可评估HIFU术后即时疗效，治疗后的Ktrans、Ve和Vp值与疗效呈正相关。以往研究[19]认为静脉注射催产素可提高肌瘤的消融效果，但尚不清楚这种现象是由催产素对子宫肌层的作用还是由肌瘤本身引起。为探究其机制，Otonkoski等[20]通过定量DCE-MRI灌注技术，发现静脉注射催产素之所以能提高NPVR是因为其能有效减少肌瘤的血流量，而对正常子宫肌层血流量影响较小或无影响。
DCE-MRI可通过绘制时间-信号强度曲线和测定血流动力学参数预测和评估HIFU消融子宫肌瘤的疗效。但是使用对比剂存在发生全身反应的风险，且后处理时勾画单层感兴趣区(region of interest，ROI)分析得到的参数不能代表子宫肌瘤的总体情况。未来还需进一步研究DCE-MRI及其血流动力学参数，寻找对比剂增强成像的替代方案，减少不良反应的发生，勾画全肿瘤ROI分析定量灌注参数，更可靠、更稳定地预测和评估疗效[21]。
DWI是无创检测活体组织内水分子扩散运动的技术，细胞间隙变小时水分子扩散运动受限，DWI表现为信号增高，相应的ADC值降低，反之ADC值增高。不同子宫肌瘤的微观结构及其在热消融后蛋白质变性和细胞毒性水肿的程度存在差异，这种差异可通过水分子扩散运动的特点表征，因此DWI具有预测和评估消融效果的潜在价值。Verpalen等[22]认为DWI的ADC值可区分子宫肌瘤和子宫肌层，并区分不同的子宫肌瘤类型，可能是预测疗效的有用工具。多项研究表明DWI和ADC值与HIFU消融子宫肌瘤的NPVR密切相关。Sainio等[23]研究ADC值与NPVR之间的相关性，根据ADC值将子宫肌瘤分为三型(1型：ADC≤980×10-6 mm2/s；2型：980×10-6 mm2/s＜ADC＜1800×10-6 mm2/s；3型：ADC≥1800×10-6 mm2/s)，结果提示1型肌瘤消融效果较好，可能获得更高的NPVR，且这种分类法的预测性能优于Funaki分类法。Zheng等[24]从T2WI和DWI得出的ADC图中提取影像组学特征，构建预测HIFU消融子宫肌瘤疗效的机器学习模型，其AUC为0.887、准确度为0.849、敏感度为0.814，具有较高的预测效能。除术前疗效预测外，DWI在HIFU术后疗效评估中也具有一定的价值。Liao等[25]发现HIFU术后平均ADC和DWI信号值均降低，并在DWI图上观察到了高信号环现象，若高信号环完整，则可代替增强MRI来确定肌瘤体积和评估患者的消融效果。刘佳等[26]则使用不同b值下的ADC值评估HIFU消融子宫肌瘤的中期效果(治疗后6个月)，发现b≤100 s/mm2时，消融术后ADC值明显下降；b≤200 s/mm2时，消融术后ADC值稍下降但不明显，提示b值的数量和取值对ADC值的变化有较大影响。此外，DWI还可用于观察HIFU消融子宫肌瘤后其周围组织的变化，如王铭洁等[27]研究发现当b=500 s/mm2和b=1500 s/mm2时，耻骨联合损伤区术后ADC值均较术前增高。
常规DWI和ADC值只能反映扩散的总体情况，为了更加准确地表示组织本身的微观结构信息，有学者提出双指数模型的概念，即体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)，将水分子扩散和微血管灌注区分开，弥补了常规DWI单指数模型的不足。IVIM主要量化三个参数：反映灌注信息的D*值；反映真实扩散信息的D值；反映灌注效应占总扩散效应比例的f值。Andrews等[28]发现Funaki 3型肌瘤HIFU消融术前ADC值和D值均显著高于1型和2型，这可能是由前者细胞外间质含水量增加或细胞密度降低所致。刘佳等[26]发现b≤1000 s/mm2时，消融术后6个月D值明显上升、f值明显下降、D*值无明显变化。这与权晓华等[29]的研究不同，后者发现消融术后D值明显上升，f值和D*值明显下降，且NPVR＞50%组D*值和f值变化明显高于NPVR≤50％组。两项研究的差异可能是所使用的扫描参数不同(如b值的数目和取值不同)或患者复查扫描的时间点不同所致。
DWI在预测和评估HIFU消融子宫肌瘤的疗效方面已有较多成果和应用，但单b值DWI得出的ADC值只能反映水分子扩散的总体情况，不能获得肌瘤的血流灌注信息，IVIM可区分水分子扩散和微血管灌注，拉伸指数模型可进一步量化体素内扩散成分不均质性和平均扩散率。未来还需进行更多的DWI相关研究，调整和优化b值的数目和取值，以期获得更加全面准确的评估方法。
DTI是描述水分子扩散大小和方向特征的技术，在DWI的基础上施加更多的梯度方向，从而更充分地揭示水分子在各个方向的扩散差别，反映组织结构特征。平均扩散系数(mean diffusivity，MD)和各向异性分数(fractional anisotropy，FA)是DTI最重要的参数，前者表示水分子扩散的大小，后者表示水分子扩散的方向性、反映扩散受限程度且对微观结构的变化高度敏感。子宫肌瘤的MD和FA值与其细胞数目、结构及细胞外胶原纤维含量有关(与致密肌瘤组织相比，黏液样变性肌瘤组织的MD升高、FA值降低[30])，不同子宫肌瘤微观结构存在差异，对热消融的反应不同，因此DTI具有预测和评估消融疗效的潜在价值。周芳露等[31]发现消融前纤维束密度越小、FA值越大的肌瘤NPVR越高，可能是由于纤维束密度小的肌瘤细胞外相对胶原纤维含量高，FA值较大，有利于吸收热能，消融效果好；而FA值较小的肌瘤可能存在黏液样变性或坏死，不利于热量的沉积，消融效果差。韩雨等[32]的研究发现HIFU消融术后FA值较术前降低，这可能是由于热消融导致的细胞变性坏死所致。
DTI在预测和评估HIFU消融子宫肌瘤的疗效方面具有较大的优势，但目前研究较少。想要通过DTI更准确地反映组织微观结构和纤维束走形，需要施加更多的梯度方向、保证足够的信噪比和提高空间分辨率，但扫描时间延长。未来还需要在优化DTI扫描参数、提高信噪比和空间分辨率的同时减少扫描时间，发挥其在无创显示肌瘤微观结构和评估HIFU疗效方面的价值。
MRE是一种无创测量组织硬度的技术，通过特殊的MRI序列来获取弹性波在组织中的传播信息，使用专门的算法反演得出各点弹性的分布图。大部分疾病发生时，病变组织弹性会随之改变，子宫肌瘤含有平滑肌细胞和纤维结缔组织，内部有大量微血管生成，可能使得肌瘤比周围的正常组织硬度高[33]。子宫肌瘤的硬度可揭示不同肌瘤细胞微观结构的异质性[34]，而细胞微观结构与HIFU消融的NPVR有关，因此MRE具有预测和评估消融疗效的潜在价值。Ichikawa等[35]认为MRE测量的肌瘤硬度代表肌瘤的纤维化程度，二者呈正相关，且HIFU消融前硬度值较高的肌瘤消融效果较好，这可能是胶原纤维越多的肌瘤越有利于吸收热能，易消融。Jondal等[36]研究子宫肌瘤硬度值与T2WI信号特征之间的相关性，发现硬度较低的肌瘤SI较高，对应的消融效果较差，在一定程度上进一步证明了T2WI高信号的肌瘤消融效果不佳。
目前，由于MRE需要专门的弹性波激励装置、特殊的成像序列和专门的弹性重构算法，且弹性图的分辨率较低，在预测和评估HIFU消融子宫肌瘤的疗效方面研究较少，未来还需进一步探究MRE在评估HIFU疗效中的应用价值。此外，由于2D MRE不能纠正潜在斜波传播引起的偏差，往往会高估肌瘤硬度[36]，故应采用3D MRE容积分析以更准确地反映肌瘤整体生理机制，提供更加可靠的预测和评估依据。
多模态fMRI能无创提供活体组织功能、灌注和代谢信息，可较好地应用于HIFU消融子宫肌瘤术前疗效预测、术后疗效评估及观察周围组织变化。DCE-MRI可定量评价肌瘤组织的微循环、血流灌注和血管通透性变化，但使用MR对比剂存在发生全身反应的风险；DWI可检测肌瘤组织的水分子扩散运动，而IVIM能进一步区分出肌瘤组织的水分子扩散和微血管灌注；DTI可在DWI的基础上施加更多的梯度方向，更好地反映肌瘤组织结构特征，但DTI基于高斯分布，而实际病变组织的水分子扩散运动多基于非高斯分布，基于后者的扩散峰度成像可较真实反映组织微观结构。上述研究的焦点主要在于HIFU术前疗效预测和术后疗效评估，但在观察周围组织变化方面的研究目前集中于常规MRI，而fMRI可提供更多的信息，甚至在组织发生形态学变化前检测到功能改变，可作为今后的研究方向。此外，临床上应通过结合多种fMRI、其他影像学成像和临床指标，全面客观地对HIFU消融子宫肌瘤的有效性和安全性进行评估。
Nanchong City School Cooperation Research Project (No. 19SXHZ0429).
全体作者均声明无利益冲突。
