通过应用MRI直方图分析技术研究肿瘤纹理改变在胚胎发育不良性神经上皮瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumor, DNET）和弥漫性星形细胞瘤（diffuse astrocytoma，DA）鉴别诊断中的临床应用价值。
回顾性分析2014年12月至2021年12月在新疆医科大学第一附属医院神经外科接受手术并经病理活检证实的21例DNET和35例DA患者的病例。首先分析两组的常规影像特征，再勾画其术前MRI的T2液体衰减反转恢复序列轴位图像中的瘤体并进行直方图分析，提取瘤体的平均值、中位数、标准差、异质性、峰度、偏度及熵等直方图参数，比较DNET和DA直方图参数并进行统计学分析，观察比较各参数对疾病诊断的功能。
DNET及DA患者的一般资料如年龄、性别及肿瘤发生部位差异均无统计学意义（P＞0.05）。倒三角征影像征象对两组患者进行鉴别诊断差异有统计学意义（P＜0.05）。比较DNET和DA的7个直方图参数后发现，二者的平均值、中位数及峰度三个参数差异有统计学意义（P＜0.05），其中峰度的单因素鉴别诊断价值意义最大，其受试者工作特征曲线的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.690，敏感度及特异度分别为68.6%和66.7%。对平均值、中位数及峰度进行多参数联合分析，平均值结合峰度的AUC最高，AUC、敏感度及特异度分别为0.721、66.7%及77.1%，因此平均值结合峰度的鉴别诊断效能高于单个直方图分析参数鉴别效能。将倒三角征与直方图分析参数相结合，鉴别诊断效能均明显提高，平均值、中位数、峰度结合倒三角征的鉴别诊断效能最好，AUC值为0.830，敏感度、特异度及准确度分别为85.7%、74.3%及78.6%。
对于术前MRI检查难以鉴别的DNET和DA，采用直方图分析技术结合倒三角征影像征象可以对二者进行更加准确的鉴别诊断。
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胚胎发育不良性神经上皮瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumor, DNET）属于世界卫生组织（World Health Organization, WHO）中枢神经系统（central nervous system, CNS）1级肿瘤，在最新的2021年WHO CNS肿瘤分类中属于胶质神经元和神经元肿瘤，为CNS最常见的癫痫相关性肿瘤之一[1]，好发于儿童及青少年，常伴有顽固性癫痫的症状，手术切除是有效的治疗方法。DNET诊断依赖MRI检查，然而在很多情况下，DNET易与弥漫性星形细胞瘤（diffuse astrocytoma, DA）相混淆，需要影像科医师依靠临床积累的经验进行鉴别诊断。DA是一种生长较为缓慢的原发脑部肿瘤，其恶性程度较低，如不及时治疗，患者预后差异非常大。一旦发生恶性分化，则表现为WHO 3级或4级肿瘤。大多数患者仅以癫痫发作起病，并部分伴有头痛、头晕的症状，因为肿瘤具有浸润性，手术全切并根据基因分型配合放化疗治疗效果较好[2]。术前准确鉴别DA和DNET，对于指导临床治疗、减少术中并发症的发生及提高患者生存期有着重要意义。直方图分析是通过计算机后处理技术，对医学图像的灰阶特征、空间特征及像素间关系进行定量分析[3]，能够提供肉眼无法看到的信息，不依赖于影像科医生的主观判断。
近些年来已经有文献[4, 5, 6]对DNET及DA的MRI影像特点进行了报道，但大部分是应用常规影像学检查方法予以鉴别，如形态、血供、边界等，也有一些文献[7, 8]使用了功能磁共振、氟代脱氧葡萄糖（fluoro deoxy glucose, FDG）正电子发射断层成像（positron emission tomography, PET）/MR、FDG-PET/计算机体层摄影（computed tomography, CT）等检查方法，虽然诊断效果较常规方式有所提升，但价格昂贵，需要患者配合度较高，而且部分检查带有辐射，并不适用于所有患者。直方图分析无需图像二次采集，可直接应用于已扫描完成的图像，节约患者检查成本。而有关DNET与DA直方图分析的相关内容尚无报道，因此本文创新性地通过对DNET及DA患者的MRI图像进行直方图特征分析，获得二者直方图特征的差异，提高术前对二者的精确诊断能力，及时进行临床干预，改善患者预后。
收集2014年12月至2021年12月经新疆医科大学第一附属医院神经外科经手术病理证实的DNET患者21例及DA患者35例的一般临床资料及影像资料。两组的纳入标准：（1）均经病理证实；（2）术前未经任何治疗；（3）临床资料完整。两组的排除标准：（1）图像质量欠佳，有运动伪影；（2）伴有颅内其他疾病或精神疾病。在DNET患者中，男10例，女11例，年龄3～38（22.40±9.30）岁。在DA患者中，男20例，女15例，年龄2～36（21.20±9.20）岁。本研究经新疆医科大学第一附属医院医学伦理委员会审批通过，免除受试者知情同意（审批文号：K202206-04）。
所有患者均在首次就诊时使用GE 3.0 T Signa Hdx超导磁共振扫描仪行头颅MRI扫描，联合8通道头部线圈进行检查。
扫描参数：（1）自旋回波序列。T1WI：TR 200 ms, TE 12 ms, FOV 256 mm×256 mm，层厚 6.0 mm，层间距 1 mm；T2WI: TR 3900 ms；TE 120 ms, FOV 256 mm×256 mm，层厚=6.0 mm，层间距=1 mm。（2）液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列。TR 7600 ms，TE 170 ms，FOV 256 mm×256 mm，层厚6.0 mm，层间距 1 mm。（3）自旋回波平面回波序列。扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI），b=0、1000 s/mm2，TR 4500 ms，TE 50 ms，FOV 256 mm×256 mm，层厚6 mm，层间距1 mm。
常规MRI特征观察指标：病灶强化程度、瘤内分隔、倒三角征及瘤周水肿。
直方图分析：将患者MRI检查的T2 FLAIR影像资料从影像归档和通信系统工作站导出并以DICOM格式储存，最终导入FireVoxel软件。两位副主任以上职称的影像诊断专业医师，在不了解临床诊断结果的前提下，在轴位T2 FLAIR图像中勾画感兴趣区（region of interest, ROI）。首先筛选出肿瘤最大范围的层面，再勾画出肿瘤的形态范围，包括出血、坏死、囊变区域，避开病灶周围的水肿区域（图1、2）。当两位医师存在意见分歧时，通过共同讨论得到一致意见。
通过FireVoxel软件对两名副主任医师勾画的ROI进行直方图分析，可以得到的直方图参数包括均值、中位数、标准差、异质性、偏度、峰度、熵值等。
采用SPSS 25.0进行统计学分析。计数资料采用卡方检验。平均值、中位数、偏度、熵符合正态分布，计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验。标准差、异质性、峰度符合非正态分布，计量资料采用中位数结合四分位数间距[M（Q1,Q3）]表示，组间比较采用非参数秩和检验。运用多因素逻辑回归对多种参数进行联合分析。采用受试者工作特征曲线分析差异具有统计学意义的直方图参数，绘制参数的曲线下面积（area under the curve, AUC），并以约登指数（敏感度+特异度-1）最大时的参数值为截断（cut-off）点，确定直方图分析参数鉴别DNET与DA的敏感度、特异度及准确度。P＜0.05表示差异有统计学意义。
21例DNET中，额叶6例、颞叶8例、岛叶2例、顶叶3例、枕叶2例。35例DA中，额叶11例、颞叶12例、岛叶4例、顶叶5例、枕叶3例。DNET组与DA组患者年龄、性别及肿瘤发生部位比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。患者一般资料具体见表1。
两组患者一般临床资料比较
Comparison of general clinical information between the two groups of patients
两组患者一般临床资料比较
Comparison of general clinical information between the two groups of patients
| 临床资料 | DNET组（n=21） | DA组（n=35） | 统计值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄/岁 | 22.40±9.30 | 21.20±9.20 | -0.472① | 0.639 |
| 性别/例 | ||||
| 男 | 10 | 20 | 0.479② | 0.489 |
| 女 | 11 | 15 | ||
| 肿瘤部位/例 | ||||
| 额叶 | 6 | 11 | 0.146② | 0.997 |
| 颞叶 | 8 | 12 | ||
| 岛叶 | 2 | 4 | ||
| 顶叶 | 3 | 5 | ||
| 枕叶 | 2 | 3 |
注：DNET：胚胎发育不良性神经上皮瘤，DA：弥漫性星形细胞瘤。①表示t检验，②表示卡方检验。
DNET组与DA组病灶强化程度、瘤内分隔及瘤周水肿比较，差异无统计学意义；DNET组与DA组倒三角征相比较，差异有统计学意义。具体见表2。
两组患者常规影像特征比较
Comparison of conventional imaging features between two groups of patients
两组患者常规影像特征比较
Comparison of conventional imaging features between two groups of patients
| MRI表现 | DNET组（n=21） | DA组（n=35） | Pearson卡方值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 强化程度/例 | ||||
| 有 | 9 | 21 | 1.551 | 0.166 |
| 无 | 12 | 14 | ||
| 倒三角征/例 | ||||
| 有 | 15 | 8 | 12.794 | ＜0.001 |
| 无 | 6 | 27 | ||
| 瘤内分隔/例 | ||||
| 有 | 9 | 9 | 1.768 | 0.151 |
| 无 | 12 | 26 | ||
| 瘤周水肿/例 | ||||
| 有 | 10 | 23 | 1.776 | 0.147 |
| 无 | 11 | 12 |
注：DNET：胚胎发育不良性神经上皮瘤，DA：弥漫性星形细胞瘤。
对DNET组与DA组图像进行直方图分析后发现，DA组的平均值、中位数及峰度均高于DNET组（P＜0.05），两组标准差、异质性、偏度和熵的差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。
两组患者直方图分析参数值比较
Comparison of histogram analysis parameter values between two groups of patients
两组患者直方图分析参数值比较
Comparison of histogram analysis parameter values between two groups of patients
| 参数 | DNET组 | DA组 | 统计值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 平均值 | 350.191±134.130 | 433.571±142.375 | 2.167① | 0.035 |
| 中位数 | 343.905±149.021 | 432.629±142.861 | 2.214① | 0.031 |
| 标准差 | 54.700（35.250，77.850） | 52.700（34.800，76.700） | -0.245② | 0.806 |
| 异质性 | 0.183（0.084，0.310） | 0.137（0.093，0.210） | -1.016② | 0.310 |
| 偏度 | -0.161±0.828 | -0.052±0.724 | 0.516① | 0.608 |
| 峰度 | -0.023（-0.711，0.516） | 0.766（-0.201，1.330） | -2.361② | 0.018 |
| 熵 | 4.071±0.241 | 4.005±0.192 | -1.144① | 0.258 |
注：①表示t值，②表示Z值；DNET：胚胎发育不良性神经上皮瘤，DA：弥漫性星形细胞瘤。
直方图分析峰度参数AUC大于平均值及中位数的AUC，说明肿瘤峰度参数优于平均值及中位数。当峰度AUC为0.690，根据约登指数得到cut-off点取值0.107时，其鉴别两种肿瘤的敏感度、特异度及准确度分别是68.6%、66.7%和69.6%，见表4。
直方图分析参数鉴别两种肿瘤的效能
Efficacy of histogram analysis parameters to identify two types of tumors
直方图分析参数鉴别两种肿瘤的效能
Efficacy of histogram analysis parameters to identify two types of tumors
| 参数 | AUC | cut-off值 | 敏感度/% | 特异度/% | 准确度/% | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 平均值 | 0.659 | 378 | 68.6 | 66.7 | 67.9 | 0.035 |
| 中位数 | 0.654 | 376 | 65.7 | 66.7 | 66.1 | 0.031 |
| 峰度 | 0.690 | 0.107 | 68.6 | 66.7 | 69.6 | 0.018 |
注：AUC：曲线下面积。
采用logistic回归分析对多种直方图参数进行联合分析发现，中位数+峰度及平均值+峰度的鉴别效能有所提高，其中平均值及峰度结合起来的直方图参数相对于其他单一参数产生了较高的鉴别诊断能力，AUC值最大（0.721），其敏感度、特异度、准确度分别为66.7%、77.1%、73.2%，三种参数相结合的鉴别诊断效能不及两种参数相结合，见表5。
直方图分析参数联合分析鉴别两种肿瘤的效能
Efficacy of combined histogram analysis parameters to identify two tumors
直方图分析参数联合分析鉴别两种肿瘤的效能
Efficacy of combined histogram analysis parameters to identify two tumors
| 参数 | AUC | 敏感度/% | 特异度/% | 准确度/% |
|---|---|---|---|---|
| 平均值+中位数 | 0.652 | 66.7 | 65.7 | 66.1 |
| 中位数+峰度 | 0.717 | 66.7 | 77.1 | 73.2 |
| 平均值+峰度 | 0.721 | 66.7 | 77.1 | 73.2 |
| 平均值+中位数+峰度 | 0.717 | 66.7 | 77.1 | 73.2 |
注：AUC：曲线下面积。
采用logistic回归分析对多种直方图参数及倒三角征进行联合分析，三个参数结合倒三角征鉴别效能均有所提高，AUC值均＞0.80，平均值+中位数+峰度+倒三角征的鉴别诊断效能最好，AUC值为0.830，敏感度、特异度及准确度分别为85.7%、73.4%及78.6%，见表6。
直方图分析参数结合影像征象鉴别两种肿瘤的效能
Efficacy of histogram analysis parameters combined with imaging signs to identify two types of tumors
直方图分析参数结合影像征象鉴别两种肿瘤的效能
Efficacy of histogram analysis parameters combined with imaging signs to identify two types of tumors
| 参数结合影像征象 | AUC | 敏感度/% | 特异度/% | 准确度/% |
|---|---|---|---|---|
| 平均值+中位数+倒三角征 | 0.804 | 81.0 | 77.1 | 78.6 |
| 中位数+峰度+倒三角征 | 0.830 | 85.7 | 74.3 | 78.6 |
| 平均值+峰度+倒三角征 | 0.827 | 85.7 | 74.3 | 78.6 |
| 平均值+中位数+峰度+倒三角征 | 0.830 | 85.7 | 74.3 | 78.6 |
注：AUC：曲线下面积。
本研究基于T2 FLAIR序列，首次提出了应用MRI直方图分析技术结合常规MRI影像特征对DNET和DA进行鉴别诊断，结果发现MRI直方图分析技术结合倒三角征对术前鉴别诊断DNET和DA有一定应用价值，单因素或多因素MRI直方图参数鉴别诊断价值有限。单因素参数中峰度的鉴别效能最好，多因素参数中平均值+峰度的鉴别效能最好，而多因素参数结合倒三角征鉴别诊断效能有了明显提高。本研究发现，倒三角征对诊断DNET具有一定的特异性，因此本研究创新性地应用MRI直方图分析结合倒三角征，提高术前对两种肿瘤的鉴别诊断能力，对指导临床治疗、提高患者生存期及改善患者预后具有重要意义。
DNET是一种混合的神经元-胶质细胞肿瘤[9]，属于WHO CNS 1级肿瘤，由Daumas-Duport于1988年首次描述，常导致儿童和青少年早期癫痫发作[1]。DNET好发于内侧颞叶，其次是额叶，且已被证明是儿童人群中第二常见的致痫肿瘤[10]，其主要分子机制与BRAF改变和激活Ras/ERK、PI3K/AKT和mTOR信号通路有关[11]，在常规MRI中，典型的DNET常表现为边界清楚的囊性或多囊性病变，在T1WI上呈低信号，在T2WI和FLAIR上均呈高信号。FLAIR高信号也可以出现在病变周围的边缘（环形征）。DNET一般少有瘤周水肿和占位效应，可能与其良性的倾向有关。在本研究的病例中，病灶在T2-FLAIR序列表现为稍低信号，由于病灶体积较小，影像科医师易误诊为软化灶。
在CT和MRI上，大约三分之一的患者可以看到结节状、环状或不均匀的对比增强。有些文献指出[12, 13, 14]，倒三角征对于DNET的诊断有显著性作用，这可能与神经胶质纤维通路放射状分布有关[13]。瘤内分隔是另一个较特殊的影像表现，有学者认为肿瘤内的分隔反映其结构上的分叶状改变，其为正常皮质、细胞密集的胶质结节与疏松的胶质神经元成分之间的分界[15]。神经影像、病理学、免疫表型和分子标志物分析仍然是区分DNET与其他皮质致痫肿瘤的关键因素。手术治疗被认为是治疗DNET的金标准，在大多数情况下，完全切除肿瘤具有良好的治疗效果；部分切除或者放化疗效果不及完全切除，这与DA手术切除辅以放化疗的治疗方案有所不同。DNET预后多良好，但也有少数患者向胶质瘤转归或恶变导致颅内出血[16]。DNET主要与DA进行鉴别。
星形细胞瘤是最常见的颅内肿瘤，结合新的分类标准、WHO分级标准和相关恶性表型的分子生物学标志物特征，新版肿瘤分类将DA分为成人型弥漫性胶质瘤、儿童型弥漫性低级别胶质瘤和儿童型弥漫性高级别胶质瘤，而按照2016年的标准分为异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）突变型、IDH野生型和未另行规定的（not otherwise specified, NOS）类别[9]。DA于成年人多见，多位于大脑半球，其中以额叶较为常见，也可少数发生于小脑等其他部位。症状多表现为头晕、头痛、恶心、癫痫等。病灶在T1WI呈等或稍低信号，T2WI及T2 FLAIR呈高信号，DWI多以等或低信号，增强扫描病灶多无明显强化，或局部呈轻度斑片状或结节状强化，病灶周围有轻度水肿。DA虽属于低级别肿瘤，但有进展为高级别肿瘤的趋势，并且术后易复发。DA的分子分型对于手术方案及辅助放化疗的制订有着重要的指导作用。IDH突变病例的预后似乎比IDH野生型要好[2]。对于高风险低级别星形细胞瘤患者（年龄超过40岁，术前肿瘤直径超过5 cm，部分切除，IDH野生型），可以从放射治疗中获益[17]。
DNET与DA在MRI上表现较为相似，在临床工作中，误诊率较高。传统的MRI序列对于鉴别DNET与DA的意义有限，FLAIR序列是由美国国家综合癌症网络推荐的，因为它在ROI定位或术中导航的肿瘤形态学表现最好[18, 19]。因此本研究选用T2 FLAIR序列进行直方图分析。一些磁共振功能成像技术，如：波谱成像、灌注成像、磁敏感加权成像及扩散张量成像等由于扫描时间较长、价格昂贵，并不适用于所有患者。虽然病理诊断是金标准，但在术前对两种肿瘤进行明确的鉴别对患者的治疗方式至关重要，DNET主要是以手术切除，DA一般是以手术辅以放化疗，两者预后差异较大。
直方图分析是一种不依赖于主观判断的图像量化方法，通过提取像素间的关系、灰度分布的特征等获得不同的直方图参数，能够描述图像的细微变化，具有潜在的临床应用价值。
本研究发现，DNET组平均值、中位数均小于DA组，考虑两者病理基础有所差异造成。在病理学上，DNET主要由少突胶质样细胞、神经元细胞和星形细胞3种成分混合组成，而DA主要是星形细胞起源，因此可能构成了平均值及中位数的差异。峰度描述曲线峰的峰度和/或平坦度；峰越尖锐峰度越高，峰越宽和/或平坦峰度越低。本研究发现DNET组峰度为负峰，而DA组峰度为正峰，考虑峰度可能与肿瘤细胞的坏死、不均匀分布有关。
Béresová等[20]发现几个异质性参数显示了不同原发肿瘤脑转移灶之间的差异。Tian等[21]所提出的放射组学MRI方法能够利用一组2D直方图特征高精度地区分多形性胶质母细胞瘤和颅内转移瘤，从而有助于快速、非侵入性地诊断脑内病变。Su等[22]研究发现，将直方图分析应用于动态增强MRI，可以对Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤进行鉴别，较高的熵和较低的能量表示较高的异质性，肿瘤的异质性最高的区域表示肿瘤的级别最高。Sacconi等[23]的研究表明，在肺腺癌中，均值、标准差及偏度与表皮生长因子受体突变有显著相关性，熵与死亡事件相关，Zhang等[24]提出，可以应用MRI直方图分析将低级别胶质瘤分为星形细胞瘤和1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤，此项研究结果表明，可以为之后对直方图参数与基因相关性探究提供一定的思路。直方图分析可以用于鉴别不同疾病、鉴别肿瘤良恶性及肿瘤的分型等诸多方面。
本研究存在一定的局限性：（1）所研究病例的样本量较少，并未按照年龄精细分为儿童组及成人组，得出的结论需今后扩大样本量进一步验证；（2）本研究ROI由两名医师凭主观经验勾画，遇到观点不同通过共同讨论达成一致，并没有客观方法证明所勾画ROI的差异性，可能部分层面有所偏差；（3）本研究仅用T2 FLAIR序列进行直方图分析，未结合其他平扫序列及增强扫描序列；（4）本研究所用直方图分析为2D分析，未进行3D直方图分析。在今后的研究中需要逐步增加样本量，利用多种序列，多种功能磁共振方法加以验证。
综上所述，DNET在常规MRI扫描的倒三角征的征象较典型，具有很高的鉴别诊断意义，肿瘤轻度强化对诊断DA可能有一定帮助。直方图分析参数的平均值、中位数及峰度对鉴别DNET与DA有一定的效能，平均值+中位数+峰度结合倒三角征鉴别能力更好。因此，常规MRI扫描联合直方图分析可以对两种肿瘤进行更加精确的术前诊断，对制订不同的治疗方案、提高患者预后具有重要意义。
Xinjiang Uygur Autonomous Region Science and Technology Support Project Program for Xinjiang (Directive) Project (No. 2020E0275).
全部作者均声明无利益冲突。
