阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的神经系统退行性疾病，也是我国人口老龄化进程中面临的巨大挑战。在AD早期阶段进行干预对延缓病情进展以及改善预后具有重要意义，因此，AD的早期诊断至关重要。多模态影像技术从结构、功能、代谢等方面为AD的发病机制和早期临床诊断提供重要的影像学证据。本文对多模态影像技术，包括结构、功能等MRI和正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography, PET）技术进行综述，通过反映不同脑部特征对AD患者进行早期诊断方面的应用价值进行分析，以期从影像视角揭示AD早期病理改变，提高AD早期诊断效能，未来指导临床治疗。
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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种以不同程度认知障碍为特征的神经退行性疾病，临床表现主要包括进行性记忆障碍、失语和执行功能下降，以及包括幻觉和冷漠在内的精神症状，最终导致患者完全丧失自理能力，严重影响患者及其照顾者的生活质量[1]。2011年美国国家衰老研究所和AD学会提出新的诊断指南将AD分为AD所致痴呆、AD所致轻度认知损害（mild cognitive impairment, MCI）及临床前AD三个阶段，将结构、功能和分子成像的生物标志物纳入经修订的诊断标准[2]。其中，MCI和临床前AD具有转化为AD所致痴呆的高风险，被认为是AD的早期阶段[3]。尽早诊断AD非常重要，因为MCI和临床前AD是比AD更有效的治疗时间窗，在疾病的早期阶段进行充分的治疗，能帮助患者尽可能长期保持自主状态，使逆转病情进展、提高后续治疗效果成为可能[4]。目前AD临床诊断更多依据临床病史、精神病学和神经学检查，存在较大主观性，且无法精准判断疾病所处阶段。有研究表明，AD特征性的病理表现早在临床前AD阶段就已出现，包括淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）沉积、tau蛋白异常磷酸化聚集和神经变性[5]，这为探究生物标记物在AD早期诊断中的价值提供了强有力的证据。因此，目前亟待寻求新的技术对AD早期病理表现及发病机制行进一步探索，这对AD的早期诊断至关重要。
多模态影像技术越来越多地用于AD早期诊断中，其主要包括高分辨结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging, sMRI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI）、磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）以及正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography, PET）。多模态影像技术将结构、功能和代谢检测相结合，是研究AD脑区结构萎缩、功能连接性、不同脑区之间的时空相关性以及评估大脑功能障碍的可靠工具，在MCI阶段和临床前阶段识别AD生物标志物、提高早期诊断率方面展现了巨大的潜力。本文针对多模态影像技术在AD早期诊断中的应用价值及最新研究进展进行了综述，包括AD早期在脑灰质结构、白质纤维束完整性、功能和代谢以及Aβ、tau蛋白沉积方面的神经成像改变，对揭示AD早期病理变化、提高AD早期诊断效能、指导临床治疗具有重要意义。
高分辨sMRI技术表现出极好的软组织对比度和空间分辨率，使可视化脑组织细微改变成为可能，从而提供有关AD风险评估及病情进展的重要信息[6]，这有助于提高对早期AD大脑结构改变的认识。以往的研究表明，AD患者脑结构的改变始于大脑的内侧颞叶，包括内嗅皮层和海马体[7]，继而是其他边缘结构，如杏仁核、嗅球束、扣带回和丘脑[8, 9]，这些结构上的变化在sMRI中都能得以体现。其中，海马体由于其病理改变出现较早、体积可测量等优势在早期AD的诊断中备受关注，其萎缩程度被美国国家老龄研究所定为AD和MCI的诊断标准之一[10]，大量研究认为在临床前AD到AD的发展过程中，海马体体积和厚度的下降与言语记忆的丢失始终有着密切关系[11]，是AD早期诊断的可靠生物标志物。但其他神经退行性疾病，如癫痫也是以海马体体积缩小为特征[12]。对此，研究者对海马作出了除体积改变以外的探索。Achterberg等[13]通过sMRI扫描提取海马区形状，发现由非痴呆转为AD的受试者存在海马的CA1区和下丘脑亚区形状上的改变，这在早前的组织学研究上得到佐证[14]，即海马体的形状可能比体积更适合于在临床前AD期发现痴呆。也有研究认为内嗅皮层比海马体的萎缩发生得更早、更显著[15]，但由于皮质边界的解剖模糊，评估内嗅皮层体积变异性较高，其优势并不明显。近年来，许多研究发现仅表现为主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD）的临床前AD患者在sMRI中就已出现了海马区、内嗅皮层的灰质萎缩[15]，这为sMRI技术在AD的早期诊断的价值提供了强有力的证据。此外，sMRI也可以显示白质高信号，这表明脱髓鞘和轴突的丢失，脑室周围异常的白质高信号也可预测从MCI到AD的进展[6]。目前，许多学者在探究在高分辨sMRI中使用基于体素、感兴趣区和斑块的方法如何生成标准大脑模板和建立自动分割[16, 17]，以诊断和预测从MCI转换为AD的患者，这将使AD患者、MCI患者和老年认知正常者的自动分类成为可能。多数研究基于全脑进行分割，近来有研究将最具区别性的海马区作为地标进行分类，取得了更优的结果[18]。未来应该通过分割不同的脑组织进一步改进这种方法，因为更多的组织分割产生更多的特征，这也许可以提高分类精确度。总之，高分辨sMRI技术在研究AD早期患者脑组织微结构上的改变有着独特的优势，具有广阔的发展前景。
DTI可以评估神经元白质纤维束的完整性，在萎缩仍未出现的AD早期阶段就能够检测微结构损害[19]。脑白质一般可分为深层白质和浅层白质，其中深层白质已得到广泛研究。胼胝体作为最大的深层白质纤维束，连接额叶、顶叶、颞叶等脑区，反映了早期AD的生理病理变化，其压部和膝部分数各向异性的（fractional anisotropy, FA）降低被认为是判断MCI和轻中度AD的可靠指标[20]，其中压部在临床前阶段就已出现微结构的改变，且与语言流畅性和简易精神状态检查量表分数下降相关[21]。先前有研究认为AD的白质损伤主要位于连接颞叶和大脑其他部分的白质束内，包括扣带束、钩束和穹窿，这支持了AD传播机制为连接断开的假说。其中，穹隆在AD的临床前阶段比其他边缘白质束更敏感[20]，在作为AD临床前阶段的成像生物标志物方面有着广阔前景。此外，后扣带回作为边缘系统重要组成部分及默认模式网络（default mode network, DMN）的重要节点，其完整性与认知功能密切相关。已有研究发现，后扣带回的FA值在MCI中显著降低，在AD中下降更明显[22]。因此，后扣带回中FA值的降低可能是观察MCI和AD的敏感指标，与病情发展程度相关。钩状核、上纵束和下纵束参与认知功能，也可以作为AD的进展标志[23]。早在SCD阶段，DTI就可发现连接束中FA降低和MD升高[24]，这表明白质束的变化发生在客观认知缺陷出现之前，对及时检测AD高风险个体提供了极大帮助。此外，有研究将临床前AD患者的DTI同Aβ和tau蛋白堆积相关联，发现早在症状出现之前，其显微结构的改变就伴随着病理堆积，这极大地证实了DTI在临床前AD中的诊断价值[25]。近年来，浅层白质由于更易受到神经退化过程的影响而备受关注，被认为是早期诊断AD的重要部位之一[26]。Bigham等[27]首次用DTI评估了MCI中浅层白质的变化，发现顶叶浅层白质区的MD值有显著异常，结合之前对记忆评分与MCI患者的顶叶萎缩分数呈负相关的研究[28]，似乎证实了MCI患者顶叶的损害。有研究根据浅层白质的DTI创建了支持向量机模型，实现了对健康对照组、MCI和AD对象进行自动分类[29]。但由于浅层白质包含多个纤维群排列，会影响对扩散性能的评估，因此未来还需要更多深层次的研究来证实。总之，DTI能敏感地评估AD早期病情进展情况，白质的微结构改变可以被认为是AD早期诊断的潜在的生物标志物，而边缘和连合束的白质改变似乎是评估AD进展的重要标志，之后的研究方向应该将DTI的下降与更直接的病理指标联系起来。
BOLD-fMRI通过分析脑血流动力学的改变间接测量神经活动，以反映脑区神经活动的相关性。BOLD-fMRI包括静息态功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）和任务态功能MRI，由于任务态功能MRI依赖于任务绩效，而任务绩效在AD中是一个潜在的混杂因素，因此本文主要探讨rs-fMRI在AD早期诊断中的应用价值。rs-fMRI的常规功能评价包括局部一致性（regional homogeneity, ReHo）和低频幅度（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）。ReHo通过测量给定体素及其相邻体素在静止时间序列中的一致性来反映区域内大脑自发性活动的同步。研究发现，ReHo的差异主要集中在右侧颞上回、右侧颞中回、左侧角回和边缘上回，表明MCI患者的认知功能和语言网络可能受到损害[30]。ALFF常被用来表征BOLD信号随时间的强度变化，而认知受损的患者在楔前叶、后扣带回的ALFF值明显降低[31]，这恰好与早期Aβ沉积出现的区域一致，表明BOLD信号强度变化可能对AD的早期阶段敏感。除了常规功能评价外，rs-fMRI另一个重要特点是可测量功能连接性（functional connectivity, FC）的变化，这一变化被认为与认知能力的下降相关。大量证据表明，AD和MCI患者DMN不同脑区之间的FC降低，涉及楔前叶/后扣带回时尤其明显[32]，且这种异常早在SCD阶段就已出现[33]。有研究对健康者-MCI-AD三个阶段进行纵向研究，发现DMN整体FC明显逐渐降低[34]，这说明DMN主导的FC下降程度与AD病程密切相关，有作为区分AD和MCI患者与健康者的生物标志物的潜力。此外，在整个AD的发展过程中，DMN的FC下降大多伴随着其他大脑网络的FC增加，如突显网络的前额叶区域[35]。这也许是因为后扣带回在内的某些脑区参与了早期疾病过程，而额叶区域试图通过使用某种形式来代偿。为了进一步探究临床前AD患者FC的改变，有研究者在认知正常但携带有APOEε4基因型、PSEN1和PSEN2基因型的AD高风险人群中发现DMN内FC的总体下降[36]，且携带APOEε4的个体DMN内FC下降与皮质内Aβ水平的增加有关[37]。这些研究表明，高风险人群在AD临床症状出现前就表现出FC下降，且这种改变与其病理改变密切相关，这对诊断早期AD有很大的帮助，但未来也需要更多纵向研究加以佐证。近年来，动态功能连接（dynamic functional connectivity, DFC）由于包含大脑动态功能组织的信息被广泛研究，被认为可以有效跟踪AD的认知障碍[38]，在SCD、MCI和AD之间DFC存在显著差异[39]，具有广阔的发展前景。总之，BOLD-fMRI技术可以识别一些可能预示AD的最早的网络相关异常，其展现的FC变化意味着某些脑区的易损性，其中楔前叶/后扣带回似乎最具进一步研究和探讨的价值。将FC的改变与潜在的神经生理学机制联系起来，可以实现对AD早期诊断准确性的提高。
MRS是一种非入侵技术，可以评估组织中不同化学成分的浓度，连续扫描可以客观评估病情的进展。有研究者发现MCI和AD受试者的左侧海马区谷氨酸水平和扣带回N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）的浓度均有降低[40]，反映了神经元的丢失和能量的下降。Song等[41]进一步发现，与健康人相比，AD和MCI后扣带皮质、海马区、顶叶灰质及白质均存在NAA和肌酸（Creatine, Cr）浓度的降低以及肌醇（myo-inositol, mI）浓度的升高，以海马区为著，且只有海马区出现了胆碱浓度降低, 这表明海马区似乎是AD早期诊断的敏感区域。这些改变在AD中比MCI表现更明显，说明代谢物在MCI到AD的过程中呈渐进性变化。据报道，NAA的减少和mI的增加与脑脊液tau的增加有关[42]，证实了代谢物浓度的改变和AD病理变化密切相关。其中，mI作为胶质细胞激活的指标，其浓度的增加可能先于NAA浓度的下降，被认为是最有可能反映AD神经炎症的标志物[43]。此外，针对后扣带皮质、海马区、顶叶灰质及白质的代谢物比率的研究显示，AD和MCI患者NAA/Cr值降低，mI/Cr值升高，且后者出现更早更显著。最近一项研究发现[44]，早期AD患者的后扣带回NAA/Cr值显著降低，且这种改变随Aβ或tau蛋白沉积的严重程度加剧，提示NAA水平的变化可能平行于Aβ和tau的异常，并早于海马的萎缩，对揭示AD的潜在病理过程有重要意义。此外，抗氧化剂谷胱甘肽（glutathione, GSH）可能在AD发病机制中发挥关键作用，已经有研究发现了MCI和AD受试者双侧海马区GSH显著降低[45]，与先前研究结果一致[46]。但也有研究表明，和健康者相比，MCI中GSH总体水平呈显著下降，但AD中却未发现这一改变，这表明GSH下降可能在MCI阶段发挥重要作用，之后随着疾病的进展而增加[47]。这些研究有助于进一步明确MCI和AD的早期诊断，但还需要更大规模的纵向研究。总之，MCI和AD的代谢改变模式相似，但AD的严重程度有所增加。其中，NAA和mI似是检测AD进展方面最敏感的代谢物，海马区是AD进展过程中最敏感的区域，可以作为AD早期诊断和提前预防的重要研究指标和部位。
在大脑结构变化开始之前，AD的大脑局部代谢已经出现异常[48]。氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）PET成像技术实现了大脑代谢活动的定量测量，被纳入AD神经元退化和损伤的核心生物标志物。在大多数AD患者中，低代谢首先出现在后扣带回、楔前叶，其次是顶颞叶皮质，随后进展到额叶联合皮质[49]，其代谢率的下降具有渐进性。低代谢的程度和区域分布在不同的受试者中可能不同，且常双侧不对称，这在AD的早期阶段表现更明显，这可能是由于共病因素或者代偿机制。此外，许多研究表明，内侧颞叶、顶叶区域和海马体的低代谢可作为认知正常者转为AD痴呆的预测因子[50]，这种预测被认为比结构MRI更可靠。近年来，随着半自动或全自动化图像分析软件的开发，AD在代谢方面的微小减少在早期诊断中被更客观地评估。但低代谢是神经退化的结果，当FDG-PET可以测量到低代谢时，神经元也许已经受损。且不同亚型的AD代谢模式不同，这降低了FDG-PET的诊断准确性。不过与其他生物标志物相比，FDG-PET的主要优势在于其对转化为AD的高预测价值，这为患者进展风险的评估提供了很高的价值。
PET已成为检测Aβ和Tau沉积的有力工具，可以作为AD早期诊断金标准。Aβ-PET成像技术在AD患者的额叶内侧和眶前区、顶叶外侧和颞叶皮质、楔前叶和后扣带皮质检测到示踪剂结合的增加[51]。其中，楔前叶是Aβ沉积的早期部位，大约比预期症状出现的时间早15年。Aβ-PET已被证实可以明显区分AD、MCI和健康受试者[52]。此外，纵向研究表明，Aβ沉积较多的MCI受试者转变为AD的可能性更大[53]。虽然Aβ蛋白的沉积不是AD的特异性表达，也可见于衰老和其他神经退行性疾病，但认知正常的人中出现Aβ沉积也有可能是处于AD的临床前阶段，这需要更多的纵向研究来证实。目前，Aβ-PET成像技术有较高的特异性和敏感性，在临床上已广泛用于AD的诊断。由于这项技术具有将Aβ蛋白可视化的优势，可以和其他生物标志物检测技术相结合，以进一步研究AD潜在的发病机制，为AD的早期诊断提供更多可能。
近来，越来越多的证据表明过度磷酸化的tau蛋白与认知障碍相关更密切，且出现时间早于Aβ的沉积，对AD早期检测更为敏感[54]。目前对tau-PET的研究多数集中在特定的感兴趣区上，包括临床前AD队列中的颞叶下部皮质、海马体和内嗅皮层[55]，在更广泛的AD队列中的枕叶、顶叶、颞叶皮质和顶叶皮质[56]，都体现了tau蛋白沉积与认知功能下降的相关性。虽然tau-PET成像的研究备受关注，但与Aβ-PET成像相比，仍需进行大规模验证才能成为AD诊断的可靠工具。
高分辨sMRI检测到的脑区结构萎缩相对出现较晚，但可用于AD亚型的分类；DTI可提示大脑内白质完整性的破坏，但长时间扫描导致的运动伪影使其难以在临床推广；BOLD-fMRI在早期提供了对大脑网络损害的洞察，但个体特异性较低；MRS能够无创地研究大脑中的代谢变化，但敏感性较低；FDG-PET对识别不典型AD和MCI快速进展的风险敏感性较高；Aβ-PET在临床症状出现之前就可以检测到Aβ沉积，但不能区分AD亚型。近年来，许多研究将多模态影像技术之间不同优势相结合，以加深对AD发病机制的深入了解，提高早期诊断效能。比如，相对于单独使用sMRI或fMRI技术，二者的结合已被证明可大大提高早期AD诊断的准确率[57]；tau-PET检测到的病理沉积在具有较强FC的区域中最显著，表明FC改变平行于tau沉积[58]；MRS和FDG-PET相结合发现，AD和MCI的NAA/Cr和Cho/Cr比值与认知状态及葡萄糖代谢率均呈正相关，进一步证明了其对认知障碍严重程度的诊断价值[59]。
多模态影像技术具有无创、可重复、多参数和高分辨率的优点，在识别AD各阶段的生物标志物方面显示出很大的实用性和发展潜力，但各项技术的特异性、可靠性和敏感性方面都存在局限性。关于未来的研究方向，首先是神经成像技术在AD特定病理中的纵向研究的发展，这可以帮助我们全面了解神经成像标志物与AD病理改变之间的相互关系、顺序关系和因果关系。其次是如何更好地将各项影像技术相结合进行综合评估，提高临床前阶段识别AD的敏感性和准确性，以期实现早期精准、经济有效的AD的疾病筛查和早期诊断模式，这在未来具有极为重要的临床价值和社会意义。总之，多模态影像技术对于提高我们对AD的认识起着重要作用，在AD早期诊断的研究中具有广阔的前景和发展潜力。
National Natural Science Foundation of China (No. 81720108021); Medical Science and Technology Research Project of Henan Province (No. SBGJ202101002).
全体作者均声明无利益冲突。
