孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一种起病于儿童早期的严重神经发育障碍性疾病，致残率极高，因此及时诊断和尽早治疗至关重要。ASD诊断方法的异质性和量表评估固有的主观性是ASD早期识别的障碍。弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）可通过相关参数量化呈现白质微观结构变化和脑发育情况，在ASD早期识别诊断中具有重要价值。本文围绕DTI技术及其在ASD诊疗方面的临床应用，提出DTI技术未来研究方向是探索ASD白质纤维束连接机制、归纳不同神经发育障碍性疾病的共同发育途径、分析全年龄组ASD患儿脑发育与行为学的纵向关联性，旨在阐明潜在神经病理学机制，为今后利用可视化技术寻求ASD生物标志物提供重要参考。
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孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）简称自闭症，是一类起病于儿童时期的严重神经发育障碍性疾病，以社会交往、交流障碍和重复刻板行为、兴趣狭窄为主要特征。早期ASD被认为是罕见病，其诊治在国内未受到足够重视，近年来ASD发病率呈快速上升趋势。据报道，美国ASD最新发病率高达2.3%[1]，我国平均发病率约为1%[2, 3]，据此推算，我国约有1000万ASD人群。根据国家残联最新公布，ASD致残率已位居儿童类疾病第一位，罹患ASD将影响患儿的一生，严重影响家庭和谐[4]。ASD是一个症状学疾患，缺乏生物学指标，量表测评是ASD早期诊断主要工具，具有主观性、耗时且准确性低的特点[5]，这是众多研究探索ASD生物标志物的主要动机。在过去的十余年，识别神经影像学生物标志物一直是国际ASD研究的主要热点。弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一种无创的可视化检测工具，可定量反映脑白质微观结构改变，可视化呈现脑白质纤维束完整性和髓鞘发育情况，在神经系统疾病早期识别诊断方面被广泛应用[6]。本文围绕ASD神经学发病机制，综述DTI定量分析在ASD的应用进展，讨论各向异性分数（fractional anisotropy, FA）的主要影响因素，为ASD早期辅助诊断、严重程度评估和治疗反应监测提供可视化影像信息，为临床诊疗决策提供客观、量化的参考资料，力图降低ASD患儿诊断年龄、减少致残率。
脑白质损害、髓鞘发育不良、神经连接异常与ASD病理机制相关[7]。ASD发病与髓鞘发育及白质神经纤维束完整性关系密切[8]。ASD患儿广泛脑区存在白质损害，微观结构发生改变导致功能缺陷，从而导致ASD核心症状出现。
脑白质损伤是影响ASD神经功能的主要因素，颅内白质发育异常与ASD的智力、发育和核心症状密切相关[9]。如ASD患儿额叶白质损伤则出现社会交往及交流障碍[10]；额叶下回（即布罗卡氏区）、韦尼克区异常影响ASD患儿言语和社交功能[11, 12, 13]；眼眶前额皮质和尾状核（即额纹状体）与ASD重复刻板行为相关[14]；额颞区、杏仁核损伤与社会情绪处理异常有关[15, 16]。这些研究证实，ASD患儿广泛脑区存在白质损害，轴突连接性下降。
轴突髓鞘形成和特定脑区少突胶质细胞生成的异常与ASD的病理生理有关[17]。神经胶质细胞对髓鞘的形成起支持和隔离作用，少突胶质前角细胞（oligodendrocyte progenitor cell, OPC）分化障碍或少突胶质细胞（oligodendrocyte, OL）系细胞凋亡增加会造成髓鞘形成减少，神经冲动传递的速度和效率降低，各脑区间的长距离连接中断，不同脑区信息同步失调，进而引起一系列社交、行为异常；而OL系细胞过度增殖或外界环境对OPC的吞噬作用减弱会造成髓鞘生成过多，引起脑内信号传递紊乱，髓鞘功能下降，脑内神经冲动传递中断[18]。髓鞘的功能下降可导致神经兴奋泛化，表现为注意力不集中[19]。
ASD患儿普遍存在大脑半球内、半球间神经连接不足，神经解剖连接下降，局部微观结构异常[20]。ASD脑白质神经纤维束连接性改变与髓鞘和轴突完整性的微结构变化相关[21]。胼胝体和前连合是社交大脑主要连接点，胼胝体的纤维结构在2～5岁期间仍处于成熟过程中[22]，其体积和微结构改变可阐述ASD儿童潜在的病理生理机制[23]。发育早期髓鞘尚未形成，前连合神经纤维束的减少主要反映轴突发育异常[24]，轴突传导信号减少，新生儿大脑间的联系减弱，阻碍社会脑功能的正常发育，临床上主要表现为社交障碍[22]。Lee等[25]的研究指出：ASD脑神经连接不足引起非社会功能缺陷，如受限和重复性行为以及感觉超敏反应。右侧杏仁核的结构连接性异常与ASD严重程度相关，主要表现在情绪识别障碍方面[16]。
ASD患儿脑部白质连接异常广泛存在。自MRI出现以来，大量研究都在探索ASD行为学表现与脑部特征之间的关系，结构MRI仅能描述脑部形状与体积特征[26]，而DTI能可视化呈现ASD患儿白质纤维束连接情况，量化白质内部弥散模式[6]。白质结构非常复杂，大脑各区间的每个神经纤维束都包含大量的信息，脑微观结构改变可能引起ASD发生，常规MRI无法捕捉到这些微观结构，DTI可弥补其不足。
DTI是唯一一种有效检测和追踪脑白质纤维束的无创检查方法，可利用其参数定量描述脑白质纤维束完整性及微观结构异常，其主要量化指标为各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、径向弥散率（radial diffusivity, RD）、平均弥散率（mean diffusivity, MD）和轴向弥散率（axial diffusivity, AD），对这些参数进行定量分析可以指导疾病的诊断[27]。这些参数描述水在大脑内部的弥散情况。由于水的弥散被限制在纤维束之外，脑组织间水分子弥散情况可间接反映白质微观结构和连通性信息。FA值是DTI技术最常用量化指标，可代表白质完整性及髓鞘发育程度，白质纤维束中神经纤维密度、轴突直径和髓鞘形成程度决定FA值高低[28]。而白质发育情况受年龄、脑区的影响，不同年龄或脑区的FA值则不同，本文基于DTI检测技术探讨年龄、脑区对ASD患儿FA值的影响。
脑白质髓鞘化是中枢神经系统发育重要环节，随着年龄增长，髓鞘发育逐渐成熟，白质纤维束完整性增高，FA值会由小变大[29]。而ASD患儿早期发育轨迹不典型，0～2岁髓鞘发育速度最快，局部脑区轴突过度生长，FA值明显增高；随着年龄增长，髓鞘化发育速度减缓，白质完整性呈现降低趋势，FA值则降低[30]。而另一项DTI研究则认为，ASD患儿FA值在4岁前表现为增高，7岁后逐渐降低[31]。两项小年龄段ASD患儿的对照研究也支持上述结论[32, 33]。但几项针对年龄较大的ASD儿童的DTI研究报告了广泛脑区FA值降低[34, 35]，因此ASD患儿FA值呈现先增高后降低的趋势，前期FA值增高归因于脑部过度发育，而FA值降低是神经通路髓鞘形成减少、脑白质完整性受损、轴突密度和组织减少的表现[23]。综上所述，ASD患者脑白质FA值与年龄相关。
ASD患儿脑区结构异常与其发病密切相关[36]。髓鞘发育具有一定规律，大脑白质的深部区域高于外周，后部高于前部。髓鞘从开始出现到完全成熟的间期是不同的[37]，内囊为6周，中央沟则为15个月，故不同部位髓鞘发育情况不同，胼胝体压部FA值高于膝部，侧脑室后角旁白质高于前角，内囊和胼胝体高于侧脑室前角白质[38]。在一项2～6岁ASD和正常儿童的比较研究中，发现ASD患儿部分脑区体积增大，白质纤维束FA值显著增高[39]。此外，与其余脑区相比，ASD患儿杏仁核[16]、左侧钩状束[40]的体积增大，FA值明显增高，局部脑区结构和连接性出现差异，呈现出过度髓鞘化和髓鞘发育不同步现象。DTI可呈现ASD脑部微观结构和连接性异常，但具体的连接机制、脑发育异常首次出现时间尚不清楚，期待其在ASD临床应用价值被不断挖掘。
常规MRI作为一项无辐射、非侵入性的检查，具有大范围成像、软组织分辨率高、不受羊水和颅骨干扰成像等优势，已经作为ASD常规检查[41]。该成像方法存在一定局限性，无法捕捉到ASD患儿脑部微观结构的变化，在发育早期特异性识别出ASD的概率较低。国内一项研究发现，155例ASD患儿中MRI异常为55例，异常率为35.5%，MRI不能排除神经发育异常[42]。常规MRI存在局限性，众多学者致力于研究早期大脑发育期间神经连接改变情况，DTI可客观呈现发育早期脑微观结构网络显著改变[43]，分析脑功能异常，成为神经影像学研究热点，被广泛应用于神经发育障碍性疾病各方面。
常规ASD早期筛查、诊断、治疗反应监测主要依据行为学评估，在评估方法、流程上存在局限，表现为主观性较强、费时、易误诊、漏诊，无法满足大规模筛查和精准诊断需求，影像学技术以其可视化、快速成像、分辨率高等优势成为国内外研究热点。与常规MRI相比，DTI可观察脑部微结构损伤，并通过特定参数值量化损伤，在ASD早期辅助识别中具有较高的敏感性和特异性[44]，可作为学龄前ASD患儿的潜在生物学标志物[45, 46]，应用于ASD早期识别诊断、严重程度评估和治疗反应监测等方面。
ASD的核心症状在2岁左右已经出现[47]，但ASD平均诊断年龄为3.8岁[48]，为婴幼儿期开发可靠和敏感度高的诊断工具势在必行。早期识别ASD主要依据症状学表现，当临床症状没有显现或不典型时，结合ASD患儿普遍存在白质异常，DTI技术提前监测到白质微观结构改变，可辅助ASD早期识别[49]。ASD患儿具有独特神经发育模式，不同于正常同龄儿和其他神经发育障碍性疾病患儿，在ASD生命早期轴突过度生长，3岁后轴突生长速度减慢，FA值先升高后降低[50]。通过观察各脑区FA值变化情况可以在发育早期辅助识别ASD。
ASD患者不同年龄段脑区FA值存在差异，这种差异可归因于ASD不典型的白质发育轨迹。Hazlett等[51]研究表明，2～3岁ASD患儿全脑容量、皮质容量高于正常同龄儿，这种局部过度生长导致大脑皮层的扩张，通过皮层折叠将不断增加的大脑皮层固定到颅骨有限空间中，局部脑区体积增大，FA值增高。肖舟等[52]研究发现，2～3岁ASD与发育迟缓的患儿相比，在胼胝体、边缘叶、额叶及颞叶等脑区的FA值显著升高，各异常脑区FA值与年龄呈正相关。ASD在发育早期局部脑区可能存在过度生长情况，这些脑区主要是髓鞘发育间期较长的额叶、颞叶和顶叶等高级脑区[53]。在生长发育早期，通过DTI技术定量监测这些区域白质发育情况，可辅助小年龄段ASD早期识别。
与小年龄段ASD患儿相比，大年龄段患儿现阶段不存在脑过度发育，且大年龄段ASD白质损害主要发生在胼胝体、放射冠、内囊等区域。与大年龄段健康男童相比，ASD患儿广泛脑区存在白质损害，如胼胝体，左侧内囊后肢，左侧前、上放射冠部位的FA值显著降低，且各区FA值与年龄呈正相关，ASD组左内囊后肢FA值与ASD患儿核心症状存在相关性[34]。另一项大年龄段的研究则证明DTI还可用于鉴别ASD与其他发育障碍性疾病。Ameis等[35]的研究对平均年龄在10.3～12.6岁的200名儿童行DTI检测和行为学评估，研究发现相较于正常组，神经发育障碍组胼胝体FA值显著降低；ASD组和注意缺陷多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）组总体FA值及额叶FA值均较正常组和强迫症组低；且大部分脑区FA值与ASD社会适应能力呈正相关。FA值降低常解释为脱髓鞘、轴突损害或白质完整性下降[54]，故FA值可用于分析脑白质发育与核心症状的关联性[9]，辅助ASD的早期识别和精确诊断。
胼胝体是人体脑部最大的白质，是两侧大脑半球的主要连接点，大量研究显示ASD患儿胼胝体区白质发育异常[22]。两项高年龄段DTI对比研究发现，相比于健康同龄儿，ASD患儿全脑、胼胝体和内囊的FA值显著降低，RD值增高[55]；而相较于ADHD患儿，ASD患儿FA值降低区域主要集中于胼胝体[56]。DTI可利用FA值定量呈现脑微观结构改变及白质完整性情况，为ASD与发育性言语障碍[2,21]、强迫症[57]、ADHD[56]等神经发育障碍性疾病的鉴别提供客观依据，还可判断早产儿1岁后的预后及转归[58]，在临床症状出现前客观识别ASD，实现精准诊疗，降低致残率[59]。
综上所述得出如下结论：（1）虽然各研究结果间存在差异，但均证实ASD患儿白质纤维束随年龄增长不断发育成熟；（2）ASD广泛脑区存在白质损害，不同年龄段白质损害部位存在差异，小年龄段ASD白质损害主要发生在髓鞘发育较晚的高级脑区和胼胝体，而大年龄段则主要分布于胼胝体、内囊、放射冠等部位；（3）ASD脑发育轨迹也不同于其他神经发育障碍性疾病，故DTI技术也可用辅助ASD与其他发育障碍性疾病的早期识别。
由于ASD与其他神经发育障碍性疾病的临床症状存在重叠现象[35]，在未来研究中，比较多项研究重叠异常脑区的DTI参数结果，研究不同疾病间的相同发育途径，可能会发现ASD的潜在神经影像学机制，在探索ASD潜在诊断性生物标志物方面具有重大意义。
常规儿童孤独症评定量表（Childhood Autism Rating Scale, CARS）是国内ASD常用的严重程度评估工具，量表评分在30～35分为轻至中度，总分≥36分为重度[60]，但量表测评具有主观性强、费时费力、准确度低等特点，我们亟须寻求新技术以弥补量表测评的不足。DTI作为MRI技术的一种新方法，可通过FA值定量评估脑发育情况，其FA值可代表白质神经纤维束完整性。脑白质异常与皮层损伤是影响ASD神经功能的主要因素[9]，白质损伤越严重，脑组织微观结构改变越明显，FA值越低，故ASD患儿与正常儿童FA值差异程度可反映ASD病情严重程度。
ASD患儿与正常同龄儿脑发育偏差程度可反映ASD病情严重程度。一项研究比较6～25岁的247名ASD患儿和220名正常儿童脑部解剖学参数和弥散指标的发育变化，发现ASD患儿生长发育模式不典型，ASD患儿与正常儿童的脑发育存在差异；指出FA值和表观弥散系数对组织微观结构连接性变化的预测精度高于解剖学参数，与FA值相关的发育偏差指数（developmental deviation index, DDI）可用于描述ASD患儿与正常儿童脑发育差异，反映ASD病情严重程度，最终得出以下结论：DDI大小与ASD严重程度呈正相关，DDI值越大，病情越严重[61]。该研究仅反映纳入样本年龄的ASD脑发育与各检测参数间的关系，缺少小年龄段的研究，其次量化指标较单一，应结合CARS量表进行多维度多指标评价ASD严重程度。
章丽丽等[62]的研究便弥补了上述研究的不足，该研究依据CARS量表将ASD患儿分为轻-中度组和重度组，分析两组患儿DTI参数间差异及与CARS评分的关系，发现轻-中度组左侧额叶FA值显著高于重度组，并指出左侧额叶FA值与ASD症状严重程度呈负相关，与智力水平呈正相关。额叶为脑部最大的脑叶，和侧视、运动、语言中枢有密切关系，额叶白质损伤可能参与ASD发病。胼胝体和小脑是ASD认知的基础，其微观结构异常可解释ASD患儿智力障碍问题[63]；胼胝体是连接两侧大脑半球的主要纤维束，该区FA值降低可能是维持轴突完整性的髓鞘断裂，导致白质完整性降低。DTI研究显示，大脑半球及小脑解剖连接性改变程度与ASD严重程度相关[26]，小脑蚓部萎缩程度与ASD严重程度呈正相关[64]。FA值大小反映白质完整性高低，FA值越大，白质完整性越高，ASD患儿社会交流、交往能力、智力水平越好。因此，FA值可作为评估ASD患儿病情严重程度客观化指标。
综上所述，DTI技术可利用FA值比较ASD患儿与正常同龄儿脑发育偏差程度，可反映ASD患儿病情严重程度。ASD患儿广泛脑区存在白质微观结构损害，主要集中于胼胝体及高级脑区，可能与ASD核心症状相关[51]。ASD患儿白质损害严重的脑区微结构完整性遭到严重破坏，FA值较其余脑区显著降低，病情较严重。前述横断面研究未能涵盖所有的年龄组，导致该项研究结论只能解释该研究纳入样本年龄段的发育情况，故在今后的DTI研究中，利用可视化技术纵向分析生命不同阶段ASD脑发育特征及其与行为学的关联性，为今后探索ASD神经发育情况及临床诊疗提供参考。
众所周知，ASD是一种症状学疾患，存在广泛白质损害，常规ASD治疗反应的监测工具是量表测评，其固有的主观性模式是我们寻找客观化评估工具的主要原因。DTI技术可视化呈现白质纤维束微观结构完整性，利用FA值定量测量脑发育优势，可监测ASD干预治疗反应。
ASD干预治疗前后FA值变化程度可监测ASD治疗反应情况。一项DTI研究则分析了治疗前后局部脑区白质FA值改变，发现行为干预组的胼胝体、上纵束、左右扣带和钩束等区域白质FA值较非行为干预组高，二者间差异显著[65]。该研究不是一项随机对照试验，且样本量较少，可能研究结论不具有代表性；该项研究没有纵向分析脑白质损害与ASD行为学表现的关联性，无法评估行为干预改善ASD患儿具体行为表现。而一项随机对照研究将纳入的ASD患儿分为对照组和运动干预组，结果不仅证明运动干预组患儿的胼胝体、穹窿、右侧大脑脚、内囊、左侧前冠辐射、左额枕上束FA值较对照组高，双侧皮质脊髓束、左侧前冠辐射MD值较对照组低，还指出该区域MD值与白质完整性改善显著相关，运动疗法可改善ASD的社会沟通和神经功能[66]。
Saaybi等[67]的DTI研究在描述ASD患儿脑区白质纤维束分布时，还比较分析了ASD干预治疗前后DTI参数变化及与ASD行为表现的纵向关联性，得出如下结论：与年龄匹配的正常儿童相比，ASD患儿广泛异常脑区FA值显著降低；经过干预治疗后，ASD患儿这些区域的FA值显著增加，证明早期干预和ABA治疗12月后异常脑区白质完整性明显增高，患儿社交能力明显改善。故DTI可作为临床评估的补充工具，有助于监测ASD对传统和新兴疗法的反应。
ASD患儿在进行规范干预治疗后，其核心症状基本恢复正常，这种现象存在两种可能，一是在强化干预治疗下，广泛脑区被代偿性激活；二是大脑功能恢复正常。一项研究证实ASD患儿恢复正常化归因于广泛脑区被代偿性激活，早期干预治疗后，ASD患儿广泛脑区FA值较治疗前显著增高，但左侧语言区还保留有ASD样特征，FA值未见明显改变或降低，证实广泛脑区被“代偿性”激活的假设；并指出广泛脑区高度激活可以延缓边缘区域FA值降低的进程，提高ASD儿童的社交行为；促进ASD患者言语、行为恢复[68]。这些经过强化干预治疗后恢复正常行为的ASD患儿在生命发育早期脑部存在过度生长，他们脑发育优于发育早期不存在过度发育的患儿，所以在强化治疗干预下，这部分患儿恢复正常行为的概率也较高。
DTI技术通过FA值等参数定量测量ASD患儿与健康同龄儿发育偏差程度，可作为监测ASD治疗反应的辅助工具。ASD患儿早期存在过度发育情况，局部脑区白质纤维束出现折叠现象，由于DTI技术空间分辨率不高，在检测这些折叠纤维束时可能会出现遗漏现象，FA值可能出现轻微偏差，期待未来DTI研究能探索出解决技术误差的方法。因为ASD患儿白质纤维束存在过度发育，轴突过度连接，正常微观结构遭到破坏，在未来研究中，探索ASD白质纤维束连接机制可帮助我们理解ASD潜在神经病理学机制，为ASD探索监测性生物标志物提供信息。
综上所述，DTI在ASD研究中广泛应用，尤其在评价脑白质纤维束微观结构改变、辅助ASD早期识别、评估病情严重程度、监测治疗反应方面具有重要价值。DTI技术在ASD诊疗方面具有定量测量、可视化、预测度及准确度高等优势，该技术亦具有花费高、空间分辨率低、噪声大、磁场切换时易产生伪影、儿童需深度镇静等特点[69]。DTI是一种新兴的可视化成像技术，在过去的十年，DTI技术在ASD方面的应用研究一直是国内外研究热点，研究结果不完全相同，甚至矛盾。这种现象产生的原因：一是由于研究对象年龄和研究方法的不一致；二是由于ASD患儿独特发育轨迹。今后可从以下三个方面进行深入研究:（1）ASD患儿不同生命时期脑发育情况不同，故在未来研究中，研究样本尽量覆盖全年龄组，利用DTI技术纵向分析生命不同阶段ASD患儿脑发育特征及其与行为学的关联性，为今后探索ASD神经发育情况提供参考，为临床医生提供客观化辅助诊断依据，为家长提供可视化数据结果，实现及早诊断和早期治疗；（2）DTI能可视化呈现ASD脑微观结构连接情况，但不能阐释其连接机制，探索ASD脑微观结构连接机制在ASD潜在发病机制研究中具有重要价值，期待未来DTI在ASD中研究价值被不断地挖掘；（3）由于ASD与其他神经发育障碍性疾病存在共同的临床症状，将来研究不同神经发育障碍性疾病患儿的相同发育途径，比较不同研究中重叠异常脑区的DTI参数结果，可能会发现ASD潜在神经病理学机制，在探索ASD潜在生物标志物方面具有重大意义。
National Natural Science Foundation of China (No. 81973904); Special Research Project of Traditional Chinese Medicine of Henan Province (No. 20-21ZY2111); Characteristic Backbone Discipline of Henan Province (No. STG-ZYX03-202129).
全体作者均声明无利益冲突。
