既往大多数研究都发现青少年抑郁症患者海马体积减小^{[10, 11, 12, 13, 14]}，特别是左侧海马减小明显，较小的海马体积可能与遗传、早期压力和不良经历、童年虐待、家庭环境等有关^{[15, 16, 17, 18, 19, 20]}。RAO等^[18]对行MRI扫描的12～20岁青少年分析后发现与对照组（25人）相比，抑郁组（30人）和高危组（22人）的左右海马体积都明显减小，海马体积的减小介导了早期生活逆境对抑郁的影响。WEISSMAN等^[20]通过对75名经历过童年暴力暴露和74名未经历暴力暴露的8～17岁青少年随访发现，海马体积介导了暴力行为对抑郁的间接影响，特别是在经历更多压力生活事件的青少年中更明显。对于青少年抑郁症患者来说，青春期是大脑发育的关键时期，也是压力爆发的时期，性别和年龄的差异可能同样影响海马的体积。HENJE BLOM等^[21]通过对13～18岁的54名抑郁症患者和63名健康志愿者的MRI数据分析后发现女性的海马体积比男性更小，但是MACMASTER等^[22]通过对17名13～18岁的抑郁症患者分析发现男性的海马体积比女性更小，这可能跟两个研究的样本异质性有关。MACMASTER等的研究还发现发病年龄越晚，左海马体积越小。JAWORSKA等^[23]通过对80名12～25岁的抑郁症患者分析发现年龄较大（20～25岁）的青年抑郁症患者比年龄较小（小于20岁）的青年抑郁症患者海马体积更小。此外，其他一些研究发现家庭抑郁风险（如母亲的抑郁）和自杀企图也会导致青少年海马体积减小^{[24, 25]}。

少数研究发现青少年抑郁症患者海马体积的增大，海马体积较大的青少年对环境因素（如母亲的攻击行为^{[26, 27]}、家庭关系和社区犯罪^[28]）更敏感，并与抑郁症状相关。还有部分研究发现海马体积没有改变^{[29, 30]}。如PANNEKOEK等^[29]在对26名13～17岁首发未用药的青少年抑郁症患者大脑结构研究中发现海马体积没有明显组间差异，研究者认为海马体积的改变是一个慢性过程，青少年首发未用药患者可能处于疾病的早期，所以还没有表现出海马体积的改变。

除了对海马体积的研究外，也有少数研究探索了海马形态的改变。RAMEZANI等^[31]通过对19名16～21岁抑郁症患者和26名正常对照组头部MRI分析发现青少年抑郁症患者存在海马形态的改变，其中左海马主要表现为形状的异常，右海马主要表现为姿态的异常，并且与抑郁症状相关。JENKINS等^[32]通过探究277名14岁亚临床抑郁症患者发现男性和女性青少年亚临床抑郁症状与左海马的外旋形状呈正相关，女性的亚临床抑郁症状还与左海马的内缩形态呈负相关。HO等^[33]来自ENIGMA（Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis）抑郁症工作组的研究比较了1781名抑郁症患者和2953名健康对照，发现青少年时期（小于21岁）发病的抑郁症患者海马下托和CA1区皮层厚度和表面积较小，复发抑郁症患者比首发患者更小。这些研究认为海马形态的改变可能跟压力诱导的神经发生异常有关。海马形态的改变可能对早期抑郁症状敏感，在疾病的监测和治疗中可能具有重要作用，只是目前的研究相对较少，结果需要更多的探索来证明。

综上所述，我们发现青少年抑郁症患者存在海马结构的异常，目前的研究大多发现以海马体积减小为主，并与遗传易感性、家庭环境、早年不良经历和长期压力有关。其机制可能是长期暴露于糖皮质激素后，海马发生兴奋性毒性损伤，关键神经营养因子水平降低并导致该区域长期的细胞改变，包括树突回缩、神经新生减少和胶质细胞丢失，外周细胞的细胞周期阻滞等^{[34, 35]}。海马结构的异常会导致情绪调节障碍和认知障碍（比如记忆缺陷）^[36]，这可能在抑郁症的发病机制中起着重要作用。此外，我们也发现这些研究较少进一步关注海马亚区结构的改变，并且在青春期这个大脑高度发育的时期，很少有研究关注年龄和性别因素的影响，神经发育对海马结构改变的影响需要被进一步探究。

任务态fMRI主要是利用各种刺激诱导局部脑组织BOLD信号发生变化，间接反映神经元的活动。常用的任务试验包括奖赏任务和面部表情识别等。

RZEPA等^[44]在一项基于奖励和厌恶的小样本（高抑郁风险16人，低风险17人）任务试验中发现，13～18岁高危抑郁症风险青少年在努力阶段（获得一种愉快的味道或避免一种不愉快的味道）海马的功能活动减低，可能表明了抑郁青少年神经反应的降低。CHANTILUKE等^[45]在一项包括20名13～18岁青少年抑郁症患者的奖赏任务试验中发现当持续注意被奖赏时，重度抑郁症青少年右侧海马-前扣带回奖赏处理区域的激活减低，表明抑郁青少年涉及奖励区域的脑功能被抑制。神经奖赏功能异常被认为是抑郁症的一种可能的生物标志物。QUEVEDO等^[46]在一项基于面孔识别的神经反馈活动试验中发现43名12～18岁抑郁症青少年海马活动的激活较正常组慢，表明青少年抑郁症患者需要更长的神经反馈时间。QUEVEDO等^[47]还发现在自我面孔识别的过程中，识别快乐表情时海马的功能活动减低，在他人面孔识别过程中，识别快乐表情时海马的活动增加，表明青少年的抑郁与积极的自我相关视觉信息的联想和情绪处理能力不足以及对他人相同信息的处理能力亢进有关。LAU等^[48]通过对27名9～18岁患有焦虑症和/或重度抑郁症的未服药患者和31名年龄、性别和智商相匹配的健康青少年研究发现，青少年在情绪刺激下，特别是面对愤怒表情时，海马体会过度激活，可能与BDNF基因（Val66Met）调节有关，而BDNF的表达被认为介导应激诱导的神经元萎缩、细胞丢失和神经发生抑制对情绪失调的影响。此外，CAPITÃO等^[49]对29名13～18岁青少年抑郁症患者探究发现，在氟西汀药物治疗后青少年抑郁症患者海马在面对愤怒表情的时候功能激活减低。

通过以上这些研究我们可以发现，青少年抑郁症患者的海马功能活动异常，在大部分消极的任务中海马功能被激活，而在积极的任务中海马功能活动减低。这与之前的一项综述^[50]结果一致，在负面的信息处理过程中海马的激活会增加，抗抑郁药物干预可以使这些激活模式正常化。一项Meta分析显示成年抑郁症患者的左侧海马异常神经活动显著高于青年抑郁症患者^[51]。这些结果可能跟抑郁症患者消极的认知以及负性偏见有关^[52]。任务态fMRI容易受多种因素影响，目前关于海马任务态fMRI的研究还相对较少，样本异质性大，导致试验可重复性较差，未来可能需要更多大样本和完善的任务设计来进一步验证之前的一些结果。

静息态fMRI主要包括局部脑活动功能分析和功能连接分析^[42]。既往研究发现青少年抑郁症患者左侧海马低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）值降低^{[53, 54, 55]}，张午阳等^[56]通过探究78名12～18岁青少年抑郁症患者发现青少年抑郁症患者左侧海马的ALFF值降低与认知功能损害有关。ALFF可以用于反映各体素在静息状态时自发活动的强弱，从而反映局部神经元活动的强弱。青少年抑郁症患者海马ALFF的降低可能反映了静息状态下海马的神经活动减弱。然而之前一项成人抑郁症患者的Meta分析发现，在ALFF亚组中成年人左侧海马功能活动增加^[57]。这个结果的差异可能跟样本的异质性有关或者两个人群认知、情绪处理方式不同有关，具体有待进一步研究。此外，LI等^[58]通过研究14名12～17岁青少年抑郁症患者后发现，电抽搐治疗后伴自杀意念的青少年抑郁症患者左侧海马的节点中心度（degree centrality, DC）值增加，汉密尔顿抑郁量表评分的变化率与基线时（治疗前）左侧海马的DC值呈正相关。DC是衡量大脑网络中某一节点（脑区）重要性的指标，表示某一脑区与大脑其他脑区的相关性大小。这个结果提示海马功能活动的改变可以作为衡量治疗反应的指标。

功能连接分析主要通过测量脑区之间神经元活动时间序列的相关性来确定脑区之间的联系。目前较为常用的是种子点法和图论等分析方法。近年来，虽然很多基于种子点的静息态功能连接研究发现成人抑郁症中海马和前额叶区域、岛叶、颞叶、小脑等多个脑区功能连接显著性改变^[59]，并且异常的功能改变可能与抑郁症状和记忆损害有关。但是，只有很少的几个研究探索了青少年抑郁症患者的海马功能连接改变，异常连接的脑区主要位于脑岛、右侧额中回^[60]、前额叶皮层^[39]等额-边缘系统区域_，并且以功能连接减低为主。额-边缘系统与情绪调节有关，功能连接的降低可能反映了青少年抑郁症患者情绪调节功能的失调。既往研究发现功能连接的改变与环境因素、自杀企图、病程、抑郁症状等高度相关。如我们最近的一项研究发现青少年抑郁症患者左侧海马与双侧眶额叶及右侧颞下回的功能连接降低，并且家庭冲突介导了海马-眶额叶功能连接强度与抑郁症状之间的关系^[61]。HERRINGA等^[62]在一项有64名参与者的纵向社区随访研究中发现青少年海马与膝下前扣带皮层的功能连接降低介导了童年虐待与青春期内化症状（包括抑郁与焦虑）的关系。CHIN FATT等^[63]对72名10～26岁青少年抑郁症患者研究发现，青少年抑郁症患者较高自杀意图与海马-边缘网络的连接性减弱有关。WU等^[64]对109名抑郁症患者和70名健康对照基于图论分析发现，与对照组相比，抑郁青少年在默认网络区域（包括双侧海马体）表现出更多的节点中心性。此外，右侧海马结度与病程呈负相关，左侧海马结点效率与汉密尔顿抑郁评分呈负相关。另外，也有一些研究发现青少年抑郁症患者海马的功能连接没有明显异常，如CHI等^[65]对32名13～18岁青少年抑郁症患者的功能连接分析发现，在抗抑郁治疗前后，海马的功能连接均未发现明显异常。

综上我们发现，青少年抑郁症患者海马的静息态功能活动减低及功能连接强度减低，这可能是青少年抑郁症患者认知障碍和情绪障碍的部分生物机制。大脑的复杂功能来自于不同脑区之间的信息交流，因此关注功能连接可能更好地理解海马在抑郁症发病机制中的作用。然而目前关于海马功能连接的研究还比较少，存在样本量较小、有合并证等缺点，并且部分研究仅探索了海马与感兴趣区的关系，忽略了海马与全脑的功能连接情况。未来我们需要更多地关注青少年抑郁症海马的功能连接情况及其与风险因素的关系。