阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）是最常见的睡眠障碍之一，以睡眠时上呼吸道塌陷致部分或完全性气道阻塞及机体间歇性缺氧为特征，其发生与脑结构及功能网络的异常改变存在关联。随着MRI技术的快速发展，越来越多研究者关注网络属性变化与OSA病理生理机制的联系。本文综述了OSA脑结构和功能网络的研究进展，多角度分析OSA功能和结构网络属性改变的特点，讨论OSA神经病理改变与脑功能和结构网络属性变化的联系及机制，以期为临床寻找OSA神经影像标志物及理解OSA所致认知功能障碍的潜在神经影像学机制提供新的思路。
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阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）是一种由气道部分或完全塌陷所致的常见睡眠障碍，其特征是睡眠期间反复发生的上气道阻塞，当倾向于关闭气道的因素无法被保持气道扩张的肌肉因素抵消时，则发生呼吸暂停，反复发作导致机体发生间歇性缺氧以及微觉醒和睡眠分裂[1, 2, 3]。OSA常见打鼾、憋醒及过度嗜睡等症状，若未能及时治疗以致疾病渐进发展，会使机体长期处于慢性缺氧的内环境中，不仅对患者全身多个系统造成损害，还易导致抑郁、焦虑等情绪精神障碍[4, 5]，甚至影响注意力、情景记忆和执行能力等认知功能[6, 7]，严重危害患者日常生活。然而OSA所引起的认知功能障碍的神经病理机制仍尚未明朗。近年来，许多国内外研究者已证实OSA引起的认知功能障碍与大脑结构和功能网络异常紧密相关。研究OSA的脑网络变化特点对于理解其中枢病理生理机制及协助临床诊断和治疗大有裨益。
脑网络分析是一种整合了人脑解剖特点和功能连接的多模态研究方法，是探索大脑结构-功能连接机制的有力工具。人脑中有数千亿个神经元，这些神经元以复杂的神经网络相互联结，凭借一般的组织学技术无法测量这种复杂的工作网络，而随着结构和功能神经成像技术的进步发展，结构磁共振成像（structural MRI, sMRI）、功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）及脑电图技术等逐渐被用于宏观显示脑中的神经元网络[8, 9]。作为机体高阶认知功能的基础，脑网络复杂的运作模式确保了大脑的灵活性、稳定性和功能多样化。近年来大量相关研究表明，脑网络的拓扑属性变化、功能连接差异等指标反映了疾病对机体正常生理功能的不利影响。脑网络分析为理解疾病的神经病理机制和临床神经影像标志物的确定提供了新的见解[10]。
本文将从多个角度对OSA脑功能和结构网络的一些代表性研究及特殊发现展开综述，分析网络属性改变与OSA临床表现之间的关联及其形成机制，在功能网络研究中结合特定脑区的生理特点，进一步讨论其功能连接改变与OSA中枢神经生理机能损害的相互作用，以期为探明该病的中枢相关功能损害机制及辅助临床诊疗提供帮助。
脑功能网络研究长期以来一直是神经影像学的关注焦点。目前，静息态fMRI技术最常被应用于OSA的脑功能网络研究中。既往的fMRI研究已证实OSA的神经影像变化与默认模式网络、执行控制网络、突显网络等大规模神经网络相关[11, 12, 13]，在此基础上，学者们愈发倾向于针对如岛叶、海马、额叶和颞叶等更加细化的脑区进行分析[14, 15, 16]，诸多发现为揭示OSA患者认知相关障碍发生机制提供了一定思路。
ZHANG等[17]首次进行了基于静息态fMRI的OSA患者静息状态脑功能活动研究，通过独立成分分析方法分割构建脑功能网络，在同时基于体素分析和感兴趣区（region of interest, ROI）分析的情况下，发现默认模式网络、左额顶网络、感觉运动网络存在功能连接的增减。在此基础上的近期研究[12]发现，OSA患者左侧执行控制网络的功能连接偏高，而与此相对，突显网络、双侧执行控制网络及腹侧默认模式网络存在功能连接异常减低。功能网络连接异常为揭示OSA病因的神经生理机制提供了思路，已有多项研究证实功能连接值的改变与OSA临床严重程度指标之间存在显著关联，并与自主神经功能障碍进一步相关[11, 18, 19, 20]。在脑功能网络研究中，通常可以通过全局和局部两种拓扑属性对功能网络的特点进行分析。
关于OSA的全局拓扑属性研究发现，OSA患者与拥有健康睡眠的对照组的脑网络均具有典型的小世界属性特征。小世界网络拥有较高的规则网络聚类系数和较短随机网络路径长度，集成了常规网络和随机网络的拓扑优势，以确保信息在局部和全脑层面上的高效传输和处理[21, 22]。但CHEN等[23]的研究发现，相较正常人，OSA患者功能网络则呈现全局效率降低而特征路径长度和局部效率相对较高的表现，功能网络的全局效率是衡量网络信息传输速率的一种标准，用以代表网络信息交换的能力，全局效率降低提示OSA患者在远隔的大脑区域之间信息整合能力下降[24, 25]；局部效率则代表了网络中相邻节点间交换信息的能力，不仅能够反映网络传递信息的能力，还提示了网络对故障的容忍度[26]，有研究结果显示OSA患者亦存在局部效率降低表现[27]，以上发现提示了相较正常人，OSA患者信息整合、传递和处理水平存在缺陷，目前发生这些变化的具体机制尚不明确。
既往研究发现OSA患者脑功能网络内存在区域拓扑属性改变[28, 29]。多项研究显示OSA患者脑网络内同时存在节点度中心性的升高或降低[30, 31]，节点度中心性体现了整个大脑神经网络中某个节点与其相邻节点间直接功能连接的数量，一定程度上反映了该节点与脑网络的整合程度，可作为评估全脑功能网络的连接模式的直接指标[32]。而近期JI等[28]的研究还发现OSA患者右侧额中回、右侧额上回背外侧部分、左侧梭状回和左侧缘上回存在节点中介中心性增加，节点中介中心性可评估节点在网络信息传输中的重要程度，其增加意味着OSA患者一些脑网络区域与其他脑区交流能力增强，而这与OSA功能网络连接受损的情况相悖，造成这一效应的确切机制尚未被证实。
通过对上述研究进行讨论总结，我们发现全局效率和区域效率降低可能是导致OSA患者认知能力减退的神经生理因素之一，全局拓扑属性的下降反映了OSA患者脑区间信息整合传递能力的降低。而区域拓扑属性改变中出现了与OSA功能网络连接受损相悖的节点中介中心性增加的表现，其形成机制尚未明朗，有待后续研究探寻。
随着成像技术和分析方法的改善发展，最近有学者在先前全脑范围的研究基础上，着眼于一个特定脑区，针对该区域定义节点构建功能网络。
海马是默认模式网络的重要组成部分，在人脑学习和记忆及其调控中发挥关键作用。LIU等[33]的研究结果显示海马亚区与颞中回、额下回、中央前回和额中回之间存在功能连接强度增加，且这些异常功能连接模式与蒙特利尔认知评估量表评分、睡眠节律和血氧饱和度＜90%显著相关，这些结果提示OSA患者海马亚区与大脑皮层之间存在功能连接模式分离。SONG等[15]的研究发现双侧海马与背侧丘脑的功能连接强度降低，且这种降低与OSA患者的呼吸暂停低通气指数评分增加呈显著相关，以上发现提示疾病的严重程度与海马和丘脑区域的功能缺陷密切相关。海马-丘脑之间的功能连接程度对反映情景记忆和时空记忆能力至关重要[34, 35]，海马-丘脑连接通路的异常改变是影响感觉信息向丘脑的正常传递，造成OSA患者出现情景记忆加工损害的重要机制。此外，研究显示左侧海马与双侧颞中回、颞上回及右侧岛叶的功能连接异常，海马与颞叶区的正常联系是记忆形成的关键，OSA造成的睡眠剥夺是海马-颞叶区功能连接强度下降的可能机制，患者可表现出警觉性降低和短期记忆损害。
岛叶不仅是调节患者情绪改变、认知过程的重要枢纽，还参与内感受及躯体感觉的整合，与许多认知相关疾病存在关联，岛叶结构的完整性与OSA患者的自主神经调节及交感神经张力的正常维持相关[36, 37]。根据细胞结构和连接特性可将岛叶分为前岛叶和中后岛叶，已有多项研究证实OSA与前岛叶的结构和功能异常有关。KONG等[38]以整个岛叶亚区为种子点对OSA患者功能网络进行研究，发现OSA患者在背侧前岛叶和某些调节认知脑区，包括小脑后叶、额上回、额中回和颞中回之间表现出异常的功能连接，腹侧前岛叶与情绪调节网络之间的功能连接强度发生了改变，包括小脑后叶、顶上小叶、楔前叶、颞上回、颞下回、梭状回、中央前回和中央后回，这些发现为探明OSA患者发生认知障碍和情绪异常的机制提供了证据。此外，研究结果显示在后岛叶与中央前回、颞上回、颞中回、额上回、额内侧回和楔前叶间出现了功能连接中断，既往研究证明，岛叶在感觉运动-岛叶-额叶回路中充当中介，促进初级感觉运动皮层和高级区域之间的相互作用，OSA患者感觉运动区后岛叶功能连接模式的破坏可能意味着感觉运动活动异常[39]。此外，研究者还观察到岛叶左右两侧存在不同的连接模式，这种不平衡性是否与双侧岛叶不同的发育顺序有关仍尚待验证。
海马和岛叶在整合认知、情绪、运动信息，保持机体正常学习、记忆及工作中发挥着不可或缺的重要作用，其上出现的异常功能连接提示了OSA患者的神经认知缺陷与这些区域的异常功能网络状态存在密切关联，一定程度上可解释OSA患者记忆损害、警觉降低及情绪异常等临床表现。未来研究可放眼至小脑、颞叶等其余相关脑区，随着MRI技术及分析方式的发展逐渐细化研究范围，以期更精准定位与OSA致病机制相关的中枢解剖结构。
相较功能网络研究，目前OSA相关的脑结构网络研究较少。首个探究OSA患者结构网络拓扑特征的研究[40]发现，在一定密度范围内，OSA患者的局部效率下降，且其区域网络属性在角回、额下回等脑区存在异常改变，验证了既往研究中提出的OSA存在默认模式网络缺陷[41]，此外，研究发现OSA组与对照组网络中包含的枢纽脑区存在较大差异，这份差异可能是OSA脑结构网络区域拓扑属性改变的基础。在此项研究基础上，后来的研究者们主要运用DTI和sMRI对OSA结构网络进行评估。
在经由DTI重建的成人OSA患者结构网络白质纤维分析[42]中，研究人员发现校正P值后全局网络拓扑属性降低，这提示OSA患者脑区间信息交互作用存在异常，信息整合和分离效率较低，同时，在白质纤维束重建模型中，左侧中扣带回和旁扣带回、右侧后扣带回、右侧杏仁核的区域效率存在异常，以上脑区是默认模式网络和中央自主神经网络的关键区域，扣带回和杏仁核在人脑情绪处理中发挥重要作用[43]，这些区域的网络拓扑属性改变可能是OSA患者焦虑、恐惧等心理障碍的基础，分析其中异常连接可为理解OSA认知功能障碍机制提供一定帮助。后续的相关研究中，学者们应用新的深度学习算法[20]，发现并验证OSA严重程度和白天嗜睡与大脑连接异常密切相关，该项研究克服了传统结构网络分析无法轻易评估网络参数与临床指标之间关系的局限性，应用新方法为OSA结构网络研究进步提供了新的思路。
近期，LEE等[18]的皮质结构网络研究应用sMRI探索了OSA患儿脑结构变化与皮质厚度和网络属性的关系，研究发现OSA患儿在左侧扣带前回尾部、左侧额中回尾部、左侧梭状回、左侧颞横回、右侧岛盖部和右侧中央前回显示节点中介中间性降低，暗示这些结构与其他脑区相互作用减少，信息的传递与整合功能受损，此外，研究显示OSA患儿聚类系数增加，这在一定程度上反映了成人和儿童脑结构网络拓扑属性的差异，已有研究表明，从儿童的较高功能分离到成人的较高功能整合即是大脑网络发育和成熟过程的特征[44]，以上发现提示了OSA患儿结构网络存在未完善的功能分离和不成熟的区域间通路。研究还发现与对照组相比，OSA患儿的枢纽脑区较少，且中心分布不同，其中存在差异的脑区包括右侧海马旁回、左侧前扣带回尾部和左侧海马旁回，这种非典型的枢纽分布提示了OSA患儿存在皮质发育异常或大脑结构损伤。枢纽区域是皮层区域的群集，其内包含丰富的高密度连接，具有高中心性和整合性[45]，枢纽区域的异常减少是疾病神经功能障碍的可能机制[46, 47]，OSA间歇性缺氧的独特内环境改变可能对解释以上表现有所帮助。LIU等[48]基于sMRI的结构网络图论分析发现，OSA成人患者的聚类系数与局部效率增加，提示大脑的功能分离增加，具有更专门化的处理能力，不同于既往成人OSA相关研究结果[42]，该发现暗示了网络补偿机制的潜在可能。
目前关于OSA脑结构网络研究多是基于sMRI进行，基于DTI的结构网络分析存在白质纤维交叉处走向不明确的局限性，未来研究可以尝试应用新的技术或开发更加先进的深度学习算法以克服这一局限。
脑网络分析为探明OSA相关的中枢结构与功能变化机制开辟了新的道路，OSA患者表现出的执行能力缺陷和认知功能障碍与神经网络各亚区结构之间功能连接与传输效率的稳定性和容错能力密切相关。
OSA患者的全局功能网络属性呈现与认知功能损害相符的下降趋势，而一些区域功能网络属性指标则出现了与认知障碍表现相反的上升趋势，如节点度中心性及节点中介中心性，产生这一表现的机制尚不确切，为以后的研究方向提供了一定的启示。针对特定脑区的功能网络研究愈发受到研究者们关注，现今研究主要针对海马和岛叶这两个特定脑区，分析其与其余脑区是否存在异常功能连接变化，将受损的功能连接模式与海马或岛叶独特的生理功能综合讨论分析，为解释OSA患者神经功能改变提供思路。
基于DTI和sMRI的OSA脑结构网络研究均显示了网络拓扑属性受损的改变以及信息整合和传递能力受损，这反映了脑结构损伤可能是诱导OSA出现病理生理变化的关键步骤，值得注意的是，由于脑结构网络尚未发育完善，OSA患儿相较成人患者存在聚类系数增加的表现，这亦提示了脑解剖结构的改变和损伤是OSA中枢神经病理改变的基础。
综上所述，无论是功能还是结构网络，OSA患者整体上均体现出与神经认知功能缺陷相符的网络拓扑属性异常受损趋势，包括全局和区域拓扑属性下降、功能连接强度异常等。值得关注的是，有部分OSA患者会呈现出与临床表现相悖的属性指标升高现象，其发生机制目前尚未明朗，一定程度上暗示网络补偿机制存在的可能。
随着研究的不断深入，亦存在一些问题亟待研究者们完善和解决。首先，研究的被试对象普遍缺乏女性患者和轻中度OSA患者，导致难以将所得结果推广到全人群，因此未来的研究应包括大样本的数据集和女性对象以对比分析性别、疾病严重程度对OSA病理生理改变的影响，值得注意的是，高血压、糖尿病等OSA相关共病应被纳入研究对象的筛选因素中，否则无法排除脑网络拓扑连接异常和神经功能受损是由这些疾病和OSA共同作用所导致的可能[49, 50]。近年来越来越多研究者关注到肠道微生物群参与并调节OSA及其共病的发生发展[51, 52, 53, 54]，而其相互作用的具体机制仍有待研究。另外，目前研究多是仅利用fMRI或sMRI获取图像数据，未来可结合多模态MRI、代谢组学、动态功能连接分析等新兴技术方法，辅以人工智能模型构建，从多层次多角度理解分析OSA的疾病变化机制。此外，由于分辨率的限制和分割方法的局限性，小脑等结构复杂的解剖区域难以进行网络研究分析，未来可寻找新的图谱分割方法以提高结果的精准性。
National Natural Science Foundation of China (No. U1903120).
陈惠钰, 江桂华, 李盟, 等. 阻塞性睡眠呼吸暂停脑网络研究进展[J]. 磁共振成像, 2023, 14(7): 139-143.
CHEN H Y, JIANG G H, LI M, et al. Research progress of brain network in obstructive sleep apnea[J]. Chin J Magn Reson Imaging, 2023, 14(7): 139-143.
全体作者均声明无利益冲突。
