由于不健康的饮食和缺乏运动，脂肪含量异常已逐渐成为危害人体健康的重要因素之一。在组织器官周围过度聚集的脂肪会破坏人体内信息传导系统，使得组织器官向身体传递错误信号，导致内分泌系统紊乱，这通常与脂肪肝、2型糖尿病、高血压和骨质疏松等慢性疾病密切相关。因此，脂肪精准量化对上述疾病的预防、病情评估和诊断治疗有着极其重要的临床意义。活检是目前脂肪量化的金标准，但其具有一定的有创性和抽样误差。近年来，磁共振成像技术越来越广泛地应用于脂肪量化研究。本文就多种磁共振成像技术，包括磁共振波谱、脂肪抑制成像、水脂分离和质子密度脂肪分数，量化人体不同部位（肝脏、胰腺、椎体骨髓和肌肉）脂肪含量的研究进展作一综述，旨在为脂肪量化提供更准确的生物标志物，以达到临床精准诊治的目的。
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脂肪是人体能量来源的三大营养素之一，其代谢过程与人体健康息息相关。脂肪代谢异常会导致脂肪在非脂肪组织（包括肝脏、心脏、胰腺和骨骼等组织器官）中沉积，引起人体生理、病理和神经体液调节发生一系列变化，进而影响机体功能[1]。因此，通过量化脂肪含量评估组织器官中脂肪沉积程度对疾病预防、病情评估以及诊断治疗具有重要的临床意义。穿刺活检、无创B型超声和CT等技术可量化脂肪含量，但这些技术的量化准确度有限，且存在诊断标准主观性较强和易受人为因素干扰等问题[2, 3]，而磁共振成像作为一种无创的脂肪量化技术已越来越广泛地应用于科学研究和临床实践。因而本文将着重介绍磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）、脂肪抑制成像、水脂分离和质子密度脂肪分数（proton density fat fraction, PDFF）等磁共振脂肪量化技术，并对肝脏、胰腺、椎体骨髓和肌肉等组织器官的脂肪量化作一综述，为脂肪量化提供更准确的生物标志物,帮助临床医生和影像医师了解脂肪量化技术的临床应用现状。
MRS基于磁共振成像原理识别和量化感兴趣组织中的代谢物[4]，可根据化学性质和环境的不同得到每个代谢物的质子共振频率、波形和波峰面积，其中波峰面积与代谢产物含量成正比关系[5]。
MRS作为一种精准量化脂肪含量的方法于20世纪90年代被提出，LONGO等[6]进行了开创性研究，证明了MRS定量评估肝脏脂肪含量的可行性。具体来说，该技术是利用1H-MRS成像技术采集单个体素或多个体素的水峰和脂肪酸亚甲基质子峰，对特定化学位移点上水峰和脂质峰下面积进行计算，所得的相对面积比可用于量化脂质含量[5]。MRS的序列选择方法有点分辨波谱法[7]和激励回波采集模式[8]，临床实践中常将激励回波采集作为首选[9]，通过增加磁共振成像设备的场强提高波谱分辨率和代谢产物分离的准确度，从而得到更准确的脂肪量化结果。目前，MRS多用于肝脏脂肪量化、肌肉萎缩症评估、血脂亚分组测定和脊髓型颈椎病诊断等方面的初步研究。
MRS具有精确度较高、操作简单、对受试者无损伤等优点，但MRS只能对局部区域进行定量成像，不能反映整体情况。此外，MRS对扫描设备要求高，大多数临床磁共振系统不支持MRS分析软件进行数据采集和后处理，采集到的数据仍需专业人员来分析，这些局限性在一定程度上限制了该技术的临床应用。综上所述，MRS可作为其他磁共振脂肪量化新方法的对比标准，但以局部区域结果作为临床上疾病诊断的依据仍有待深入研究。
由于弛豫时间短，脂肪产生的过高磁共振信号会引起图像伪影，这促进了磁共振成像中脂肪抑制技术的发展。目前脂肪抑制技术包括频率选择饱和法（frequency-selective saturation, FS）、短时反转恢复序列（short T1 inversion recovery, STIR）、频率衰减反转恢复脉冲技术（spectral attenuated inversion recovery, SPAIR）[10]以及选择性水激发技术（selective water excitation, WE）[11]等。磁共振脂肪抑制成像技术对组织含水量十分敏感，当信号增强时表明组织含水量增加，可间接反映组织中脂肪含量的减少。FS技术是通过脂肪和水中氢质子的进动频率差异进行脂肪抑制成像[12]，其技术原理简单且可与任何成像序列组合，不会因化学空间位移而产生畸变，可在磁场均匀度为1 ppm量级的任何高场磁共振成像系统上实现。然而FS技术需要在中高均匀场强下才能得到好的脂肪抑制效果，并且其预脉冲只能在重复时间内进行，这会导致扫描时间的增加和图像信噪比的降低。该技术在临床实践中多用于脂肪肝的定量诊断，例如COTLER等[13]通过FS技术得到了与光学图像分析所得定性结果具有良好相关性的肝脏脂肪含量。
虽然STIR、SPAIR和WE这三种脂肪抑制技术在某些方面优于FS技术，例如较低的磁场均匀度要求、高信噪比和高空间分辨率等，但这些技术对低中度脂肪肝的诊断不敏感，脂肪量化结果可靠性较低[14]。综上所述，脂肪抑制成像技术在评估脂肪含量上具有一定的价值，特别是FS技术有应用于脂肪量化临床实践的潜力，但如何提高其图像质量仍是今后的研究目标。
磁共振脂肪抑制技术通过抑制脂肪信号获得图像，但磁敏感效应会导致脂肪抑制不均匀，且某些病灶的成像诊断依赖于脂肪信号。磁共振水脂分离技术可分别对组织中水和脂肪（包括白色脂肪和棕色脂肪）进行量化成像[15]，计算得到的脂肪含量可用于评估相关代谢性疾病病情[16]。目前，常用的磁共振水脂分离技术主要有两种：水脂分离压脂（DIXON）技术和非对称回波的最小二乘估算法迭代水脂分离（iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least-squares estimation, IDEAL）技术。
20世纪80年代提出的两点法DIXON技术是一种基于水脂共振频率差的化学位移同反相位技术[17],其原理是利用自旋回波序列在不同回波时间采集两次信号，通过对两种不同相位的回波信号进行计算得到水图像和脂肪图像。在第一次采集时水和脂肪的横向磁化矢量同相位，以获得加和像，而第二次采集是利用180°重聚脉冲使水和脂肪的横向磁化矢量反相位来获得差值像。但两点法DIXON存在一定的局限性：（1）对磁场均匀度敏感；（2）水脂交界区分离不完全。因此GLOVER等[18]在两点法DIXON技术基础上提出三点法DIXON技术，该技术是在π、0、π或0、π、2π时间点进行信号采集，且利用其中两幅相位相差2π的图像卷积来确定B0场，从而获得准确的水图像和脂肪图像。当体素内脂肪和水的含量相近时，水图像信号存在明显衰弱，这会导致图像信噪比降低[18]。目前，DIXON技术多应用于量化肝脏脂肪和铁沉积、诊断多发性骨髓瘤以及评估甲状腺相关性眼病早期视神经变化等方面的初步研究。
作为DIXON技术的改进，IDEAL技术[19, 20]采用了非对称式采集和迭代最小二乘水脂分离算法[21]，其信号采集时间分别是π/6kπ、π/2kπ、7π/6kπ（k为任意整数）。IDEAL技术具有水脂分离完全和不同组织间结构清晰的成像优势，且可与多种快速采集方式（包括并行采集和多回波采集等）相结合。多家医疗器械公司以该技术为基础研发了更加快速、准确的脂肪定量技术，例如GE公司开发的IDEAL序列使用了快速三维多回波梯度回波成像和图像重建技术[22]，Philips公司开发的磁共振魔镜成像（mDIXON Quant）技术可同时采集六个回波的信号，实现对脂肪的精准定量。综上所述，相比于DIXON技术而言，IDEAL技术在扫描时间、数据后处理和脂肪定量精准度等方面有明显优势，可为疾病诊断和病情监测等提供更多的影像技术辅助，并有望替代MRS技术成为新的技术参考标准。
PDFF定义为脂肪（甘油三酯）的质子密度与甘油三酯和水的总质子密度之比，是组织固有特性的客观测量值[23]。基于化学位移编码的磁共振成像技术是根据氢原子核所处化学环境不同，以及周围电子云密度和屏蔽效应差异所产生局部磁场强度的不同，导致共振频率发生偏移，可测得PDFF反映组织内脂肪的浓度。
近年来，PDFF逐渐发展成为一个标准化、客观的脂肪量化方法。早期REEDER等[24]研究证实了基于磁共振化学位移编码成像的PDFF在体外和体内的可重复性和再现性，且研究发现多干扰因素（如T1偏差[25]、噪声[26]、R2*信号衰减[27]和脂肪的光谱复杂度[28]等）校正后的PDFF可成为肝脏脂肪变性的生物标志物，且量化精度与MRS相同。为促进PDFF的标准化使用及其在临床研究中的应用，北美放射学会于2015年成立PDFF生物标志物委员会，并根据已有的临床数据制定技术标准。此外，HU等[29]使用不同的供应商、成像中心和场强的扫描设备对商业体模进行磁共振扫描，验证了该技术的准确性。此外，PDFF的精确测量不受技术或生物变异性的影响，具有成为独立于平台的生物标志物的潜力[30]。
综上所述，PDFF作为一种可重复的定量生物标志物，可反映组织器官整体的脂肪含量，且易于应用到临床实践。
脂肪肝是非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）等慢性肝病的标志特征[31]，主要由肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征所导致的肝脏脂肪代谢紊乱引起。肝脏脂肪沉积会导致肝脏功能受损和机体物质代谢异常，重度脂肪肝可能会演变为肝纤维化、肝硬化、脂肪性肝炎甚至肝癌[32]。根据2018年统计数据显示，亚洲地区NAFLD患病率高达27.37%，且脂肪肝患者呈现逐年增长和年轻化趋势[33]。因此，准确量化肝脏脂肪对评估慢性肝病严重程度和患者纵向监测具有重要临床意义。
目前，磁共振定量成像技术可精准评估肝脏脂肪变性的严重程度。MARTÍ-AGUADO等[34]研究发现基于卷积神经网络全肝分割算法的组织病理学脂肪分数与基于磁共振波谱技术的PDFF具有良好的一致性，这表明磁共振成像技术能准确量化脂肪含量，可用于评估慢性肝病的严重程度。对终末期肝病患者而言，考虑到严重脂肪变性的供肝会导致肝脏原发性功能受损，因而在肝移植治疗前需评估供肝脂肪变性程度。CHEN等[35]使用PDFF直方图分析方法检测肝移植前大泡性肝脂肪变性程度，结果表明PDFF可作为判断是否存在大泡性肝脂肪变性的最佳预测指标。CAUSSY等[36]研究发现PDFF可作为评估NAFLD早期临床试验治疗反应的有效生物标志物,也可用于评估药物毒性对肝脏的损伤。上述研究表明，基于PDFF肝脏脂肪量化已得到临床试验验证，该技术为准确评估肝脏慢性疾病提供了更多可能。
临床研究表明，胰腺脂肪过多与非酒精性脂肪性胰腺疾病（non-alcoholic fatty pancreatic disease, NAFPD）、血糖代谢紊乱、急性胰腺炎、原发性高血压等多种疾病密切相关[37]。近些年，以脂肪浸润为特征的NAFPD已成为一种新的代谢疾病，研究发现胰腺脂肪浸润会影响胰腺胰岛素分泌，是引发胰腺癌、慢性胰腺炎和糖尿病的潜在因素[38]。此外，STEVEN等[39]发现2型糖尿病患者体质量减轻会导致胰腺脂肪减少，胰腺脂肪浸润与胰岛素抵抗也存在一定关系，这极有可能是代谢综合征的一种重要表现形式。因此，胰腺脂肪的精确量化对上述疾病的早发现、早处理以及定期监测意义重大。
目前，磁共振成像被认为是评估胰腺脂肪含量的最佳技术。有研究证明胰腺PDFF（pancreatic PDFF, P-PDFF）对评估胰腺脂肪变性有很好的效果，且KIM等[38]发现P-PDFF与儿童患者肥胖程度显著相关。CHEN等[40]测量动物胰腺脂肪含量，发现P-PDFF与空腹血糖、血清胰岛素之间均存在中度相关关系，说明胰腺脂肪浸润程度与空腹血糖和血清胰岛素变化有关，结果表明P-PDFF可作为一种预测人类糖尿病发展过程中胰腺病变程度的生物标记物。此外，张钦和等[41]研究发现全胰腺平均脂肪含量与原发性高血压病程存在相关性，这有助于对病情变化的后续监测和治疗评估。
胰腺脂肪的光谱复杂性尚未得到充分研究[42]，且胰腺体积小、位置特殊，位于膈肌下方且靠近肠道[43]，这些因素在一定程度上影响了脂肪定量结果的准确性。综上所述，磁共振成像技术对量化胰腺脂肪具有一定价值，但在临床应用上仍具有挑战性，需进一步研究来提高其作为临床工具量化胰腺脂肪的准确度。
椎体骨髓脂肪沉积是一种由脂肪代谢异常引起的椎体损伤，是一种退行性病变。研究表明绝经后女性椎体骨髓脂肪含量会增加，其中有超过一半的女性会发展成原发性骨质疏松[44]。在临床上通常使用常规磁共振成像技术测量脂肪含量，用来判断是否患有骨质疏松、腰间盘突出[45]和骨髓病变[46]等椎体损伤类疾病。相比其他器官（例如肝脏和胰腺），骨髓脂肪的脂肪信号组分范围更广（0%～80%），分布更加不均匀，而且骨小梁的存在缩短了周围水和脂肪成分的T2*，因而量化骨髓脂肪需要考虑一些额外的技术。
目前，基于磁共振成像的脂肪定量技术发展迅速，已实现从基于化学位移编码磁共振技术中获得高分辨力和高精度的骨髓脂肪分数图谱[47]。SCHMEEL等[48]研究发现六回波DIXON衍生序列测得的PDFF可对骨髓进行无创伤性表征，这有助于区分椎体良恶性病变。该方法在预测多发性骨髓瘤患者的治疗反应方面优于弥散加权成像[49]，并且PDFF作为一种定量成像参数，它在鉴别V型脊柱退行性改变与感染性脊椎炎方面具有较高准确性。在后续研究中，LEE等[50]证明了六回波T2*校正DIXON与1H-MRS方法在椎体骨髓脂肪定量方面具有良好的相关性。综上所述，六回波DIXON技术有望作为MRS的一种潜在选择，可用于骨髓脂肪定量的常规临床实践中。
进行性肌营养不良[51]、神经肌肉疾病[52]和庞贝氏病[53]等肌肉疾病的主要病理特征是肌肉脂肪变性，可通过对肌内脂肪含量和脂肪浸润程度的定量测定进行疾病诊断和病情评估。然而对于这些罕见的慢性肌肉疾病，目前的诊断方法对识别脂肪含量变化不敏感，尚未满足作为生物标记物的需求[54]。考虑到磁共振成像技术可以对肌肉受累性病变的特征模式进行空间分辨检测，可在短时间内测量肌肉脂肪分数的变化，因此有望成为肌肉脂肪量化的生物标志物[55]。
从最初研究使用T1加权磁共振成像定性评估肌肉脂肪含量变化[56]，到MERCURI等[57]开发四分制量表用于视觉评估分级，实现了对肌肉脂肪含量的半定量评估。SCHLAEGER等[58]研究发现质子密度脂肪分数可以定量评估神经肌肉疾病患者肌肉大腿区域的脂肪浸润，试验证明基于Mercuri量表的半定量评分与PDFF值之间显著相关。MARTY等[59]发现在神经肌肉疾病中磁共振指纹成像有提供脂肪替代和疾病活动标志物的潜力，结果表明基于水脂分离技术所测脂肪分数作为该类疾病的定量成像标志物是可行的。JANSSEN等[60]研究面部肩胛肱骨肌营养不良I型患者骨骼肌脂肪浸润和水肿进展的情况，试验证明磁共振成像测得的脂肪分数可作为一个反映该类患者治疗效果的生物标志物。
综上所述，肌肉脂肪分数具有作为肌肉疾病生物标志物的潜力，但存在成像时间长、图像后处理复杂等不足，因而该技术目前仍处于研究阶段，尚未被广泛应用于临床实践。但磁共振成像技术作为一种无创的辅助工具，为肌肉脂肪变性类的慢性肌病提供了一种新的诊断思路。
综上所述，磁共振脂肪量化技术作为一种无创、定量的检查方法，可在一定程度上取代活检，避免并发症，减轻患者负担，在脂肪代谢异常相关疾病诊断、临床治疗方案选择、治疗效果评估等方面有着十分乐观的应用前景。需要说明的是，其临床应用仍受磁共振扫描设备、扫描位置、噪声和评估标准不统一等因素的限制。目前，IDEAL技术和PDFF已成为脂肪变性诊断的有效手段，但是否具有更高的量化精度，取代组织学病理检查成为评估脂肪变性分级的金标准，这仍是今后的研究重点。同时，对人体不同部位的脂肪量化制定统一、规范的国际化评估标准也是现阶段及将来的一项重要任务。
本文对多种磁共振成像技术在实质脏器、椎体骨髓和肌肉系统脂肪定量方面的研究进行综述，总结了磁共振脂肪量化技术的局限性和未来研究方向，有助于推动相关技术的临床应用。随着相关研究的不断完善和进步，磁共振脂肪量化技术有望为脂肪变性患者提供有价值的临床决策。
National Natural Science Foundation of China (No. 62001005); Anhui Provincial Natural Science Foundation (No. 2008085QH425); Grants for Scientific Research of BSKY from Anhui Medical University (No. XJ201811).
马梦园, 王金洋, 李小犇, 等. 磁共振脂肪量化的研究进展及应用[J]. 磁共振成像, 2023, 14(7): 197-202.
MA M Y, WANG J Y, LI X B, et al. Research progress and applications of fat quantification with magnetic resonance imaging[J]. Chin J Magn Reson Imaging, 2023, 14(7): 197-202.
全体作者均声明无利益冲突。
