2020年发布的中国和欧洲青光眼指南，相继推荐了前列腺素衍生物（PGAs）在青光眼局部降眼压治疗中的临床应用，并将PGAs作为原发性开角型青光眼的一线用药。为了加强对新指南的认识，推动PGAs在各级医院的规范化应用，笔者在2021年1月浙江杭州举办的青光眼西湖论坛期间，同青光眼领域众多专家召开讨论会，结合国内外大量文献分析了临床实践中PGAs用药存在的问题，围绕PGAs降眼压机制研究现状及特殊情况下的用药建议进行了学术探讨。
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自1996年第1个前列腺素衍生物（Prostaglandin analogues，PGAs）降眼压药物在临床上应用以来，PGAs在临床的应用越来越广泛。与其他降眼压药物相比，PGAs具有降压幅度大，降眼压作用平稳，全身不良作用少，滴眼次数少等优点。2020年欧洲青光眼指南、2018年美国眼科学会年会原发性开角型青光眼指南、2020年中国青光眼指南中一致推荐PGAs作为开角型青光眼治疗的首选药物[1,2]。近年来研究发现，PGAs除了可增加房水通过葡萄膜巩膜途径流出外，还可以增加小梁网途径的房水外流[3]。应用光学相干断层扫描血管成像（Angiography optical coherence tomography，Angio-OCT）检测分析发现，PGAs在降低眼压的同时，具有改善眼底血流的作用[4,5]。随着PGAs的广泛应用，目前临床上也存在一些争议，例如：闭角型青光眼可否使用PGAs，眼部有炎症时可否使用PGAs，缩瞳剂和PGAs是否可以合用等等。针对这些问题，笔者组织青光眼领域的全国知名专家进行了讨论和文献解读，现总结汇报如下。
在猕猴和人类的体外实验发现，前列腺素F2a（Prstaglandin F2 alpha，PGF2a）与睫状体上的前列腺素类FP受体结合，可以有效舒张睫状肌[6]，同时还可以调节睫状肌细胞外基质的合成[7,8]，这些改变增加睫状肌组织对房水的吸收，房水流出阻力减少，从睫状肌、葡萄膜巩膜外流增加。在食蟹猴的体内实验发现，拉坦前列素或贝美前列素局部应用8 d后，睫状体纤维间隙增宽，睫状肌组织出现轻度的水肿，推测这些改变是由于睫状肌吸收房水增加引起[9]。PGAs结合睫状体上的相应受体，松弛睫状肌并增加睫状肌细胞周围间隙，增加睫状体对房水的吸收，降解睫状肌细胞外基质，降低房水外流的阻力，有助于房水从睫状肌经脉络膜上腔流出[3]。
研究发现，PGAs还可以增加房水从小梁网Schlemm管通道外流。在体外培养小梁网Schlemm管外流通道的人眼前节组织中加入贝美前列素或者拉坦前列素，发现房水的外流增加[10,11]。进一步组织剖析发现[11]，Schlemm管的内皮细胞丢失，内壁细胞与基底层分离，管旁组织的细胞外基质丢失，使得Schlemm管的流出阻力降低，有助于房水外流。一项体外培养人类眼组织的小梁网和Schlemm管壁细胞的研究发现，小梁网细胞上的前列腺素类EP2受体和EP4受体的激活可以增加小梁网细胞的收缩力，Schlemm管的管壁细胞上EP2受体和EP4受体激活，可以降低Schlemm管的管壁细胞的收缩力，两种效应均帮助降低房水流出的阻力，利于房水通过小梁网-Schlemm管通道外流[12]。PGAs通过结合小梁网的相应受体，增加Schlemm管内皮细胞和管旁组织的细胞外基质丢失，增加小梁网细胞的收缩力及降低Schlemm管细胞收缩力，降低小梁网-Schlemm管外流通道的房水流出阻力，从而降低眼内压[3]。一项房水动力学的临床研究也提示拉坦前列素的降眼压机制除了睫状体途径外,与小梁网途径密切相关[13]。
青光眼患者由于眼压升高导致眼部血流改变，视网膜血流减少和血管密度下降是影响青光眼发生和进展的主要因素之一[14,15]。近来研究发现黄斑和视盘血管密度的减少与视网膜神经纤维层损害密切相关[16]。视网膜血管密度降低与视野损伤的严重程度之间存在显著的关联[17]。内源性前列腺素具有很强的扩张血管作用[18]，众多基础研究和临床研究结果显示眼局部点用PGAs，不仅可降低眼压，还能产生与内源性前列腺素相似的作用，可以不同程度扩张视盘和视网膜血管，改善血流[19,20,21,22,23,24,25]。有研究者证实[26]降低青光眼患者眼压会出现与眼内压降低相关的视网膜血流密度的增加，故需要考虑到使用PGAs后出现的视网膜血流改善，可能是因为眼压下降所致。
最近德国的一项前瞻性横断面研究[4]将原发性开角型青光眼（POAG）患者分为2组，2组青光眼患者均仅有早期的青光眼损伤且排除视网膜病变，心血管疾病等影响因素，一组使用他氟前列素滴眼液控制眼压，另一组通过小梁切除、巩膜切除等手术方式控制眼压。他氟前列素滴眼液组（20例33眼）治疗后的平均眼压为14.2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），手术组（22例38眼）为13.6 mmHg，Angio-OCT检查视盘区及黄斑区血流，结果发现：与手术组相比，他氟前列素滴眼液治疗组在视盘区域中间、上方、下方、颞侧、鼻侧在内的全部象限的血流都有显著的增加；黄斑区下方浅层毛细血管血流密度有所增加。此研究排除了眼压下降带来的血流改善这个干扰因素，提示他氟前列素不仅可以降低眼压，而且能够改善眼底血流灌注。他氟前列素改善眼血流的具体作用机制，目前尚不十分明确。有研究表明PGAs改善微循环的作用机制与内皮素1（Endothelin 1，ET-1）有关，PGF受体激动剂与ET-1受体拮抗剂具有相似的作用，可以抑制ET-1导致的血管收缩、小梁网房水外流功能降低[27]。Kurashima等[28]研究了PGF2a受体激动剂对ET-1诱导视盘血流下降的抑制作用，结果表明他氟前列素、5-羟基他氟前列素、拉坦前列素和曲伏前列素均对ET-1诱导的眼血流下降具有显著的抑制作用，其中他氟前列素几乎可以完全预防ET-1诱导的血流下降，推测其机制在于他氟前列素第15位碳原子上的双氟基，这种构造使药物可抵抗存在于视盘和血液内的15-羟基前列腺素脱氢酶的氧化作用，因此对ET-1的抑制作用强于其他PGAs。此外，另有研究发现，他氟前列素可以作用于剥去血管内皮的家兔睫状动脉，直接抑制细胞外钙离子内流从而舒张血管，提示了他氟前列素改善眼血流的机制除了PGAs共有的ET-1通路以外，还可以不依赖ET-1介导，直接达到舒张血管的作用[29]。
大量研究显示，如果闭角型青光眼患者房角的功能小梁网没有完全关闭，PGAs仍然有降眼压的作用[30,31,32,33,34]。PGAs降低闭角型青光眼患者的眼压有很多可能的作用机制：其一，是PGAs作用于残余的房角开放区，房水通过此区域进入葡萄膜巩膜通路，因此残余房角开放达到一定程度下，药物仍能发挥作用；其二，是PGAs通过前房角以外的区域，如直接透过睫状体区，作用于葡萄膜巩膜通路的细胞外基质；其三，PGAs除了作用于葡萄膜巩膜途径外，还可能提高小梁网途径引流房水，帮助降低眼压。因此在闭角型青光眼患者中，通过详查房角发现尚有功能小梁网暴露的情况下，可以选择PGAs。
2020欧洲青光眼指南指出，PGAs是原发性闭角型青光眼（PACG）在进行了开放房角的干预之后最有效的药物[35]。国内外大量研究提示，PACG应用PGAs可起到较好的降眼压效果，总体降眼压幅度为26%~34%[32,36,37,38,39,40,41]。有对比研究发现，PACG患者中，PGAs降眼压的疗效优于β受体阻滞剂和碳酸酐酶抑制剂等其他类型的抗青光眼药物[32,33,34,36,37,38,39,40]。日本一项研究分析了135例闭角型青光眼患者，他氟前列素用药后2个月眼压从基线的19.6 mmHg降至16.0 mmHg，且降眼压疗效稳定维持长达2年，证实了他氟前列素滴眼液治疗PACG患者的长期有效性[42,43]。
房角完全关闭的状态下，PGAs是否肯定没有降眼压效果？王宁利和李树宁[44]认为，房角完全关闭的患者，PGAs是无降眼压作用的。但印度一项研究纳入了20例360°房角关闭青光眼患者，其中17例（20眼）经虹膜YAG激光周切术，另外3例（3眼）因虹膜萎缩未行YAG激光治疗，术后经房角镜检查证实患眼360°房角关闭，虹膜YAG激光术后平均眼压仍高达43 mmHg，给予0.03%贝美前列素滴眼液，8周后平均眼压降至15.3 mmhg，平均降幅达到35%，提示即使房角360°完全关闭，使用PGAs仍然具有降眼压效果[37]。但由于研究样本量较少，尚有待进一步的临床研究来证实。
在一些眼前节炎症继发青光眼的疾病中，例如临床常见的青睫综合征、Fuchs综合征等，在炎症稳定期应用PGAs可以取得较好的降眼压效果[45,46]。一项在对84例（163眼）葡萄膜炎继发高眼压患者中对比不同类型降眼压药物安全性的回顾性研究中发现，PGAs治疗眼的前葡萄膜炎和黄斑囊样水肿的发生频率，与非PGAs治疗相比并无显著增加[45]。另一项研究纳入了36例葡萄膜炎继发高眼压的患者，使用拉坦噻吗合剂（28眼）或曲伏噻吗合剂（27眼）治疗，平均用药12.4个月后，眼压均较基线显著下降，且前房及玻璃体内炎症评分较基线没有增加[47]。
前列腺素在人体是一种天然化合物，分为PGE2、PGD2、TXA2、PGF2a、PGI2五大类，与EP1-EP4、DP、TP、FP、IP等相应受体结合，参与调节全身各个系统的免疫功能，在不同的生理病理条件下具有促炎和抗炎的双重作用[48]。目前常用的PGAs为PGF2衍生物，FP受体选择性强，局部滴眼是否会加重炎症反应仍有一定争议。结膜充血是眼部炎症的一个常见体征，有学者使用软件客观和定量评估了PGAs用药后的结膜充血程度，发现贝美前列素用药12 h的结膜充血程度相较于基线明显增加[49]。Fang等[50]发现玻璃体切割术后早期使用PGAs，虽可能导致眼表充血增加，但前房炎症反应与非PGAs用药后相比未见加重，推测PGAs引起结膜充血与眼内炎症并非相同的作用机制，PGAs作用于FP受体的同时，可能部分激活了EP2受体，抑或诱发一氧化氮释放，进而导致眼表血管舒张。因此，术后眼部有活动性炎症的情况下是否可使用PGAs仍有待进一步研究。
PGAs降眼压主要机制之一是增加葡萄膜巩膜的房水流出，其通过舒张睫状肌，扩大睫状体纤维间隙，帮助房水从睫状肌经脉络膜上腔流出，而缩瞳剂的作用方向相反，后者收缩睫状体并向后牵拉巩膜突，使小梁网眼张开，促进房水从小梁网流出的同时抑制了葡萄膜巩膜通道的引流[51]。理论上来说，缩瞳剂和PGAs对睫状肌形态的改变作用是相反的，即在葡萄膜巩膜途径上具有拮抗作用，但在临床实践中二者联用没有明显的互相抵消降眼压效果。研究发现，PGAs与缩瞳剂合用并不是完全的拮抗作用，联合使用仍有明显降眼压的效果[52,53]。国内学者通过动物实验，观察0.004%曲伏前列素和2%硝酸毛果芸香碱这2种药物联合使用时，兔眼睫状体纵形肌的形态改变，发现单独使用毛果芸香碱组兔睫状肌细胞间隙减小,单独使用曲伏前列腺素组兔睫状肌细胞间隙增大，而联合用药后睫状肌的变化并非2种药物的简单叠加，曲伏前列素的作用在其中占主导地位[54,55]。此外，联合用药可促进细胞外胶原分解而增加房水外流[55,56]。
青光眼学界对降眼压药物的认识总是在不断加深。随着前列腺素衍生物在眼科的广泛应用，相关的基础和临床研究也是日新月异。在过去很长的一段时间里，PGAs降眼压的机制都被认为是通过增加房水从葡萄膜巩膜通道外流，但是近年来最新的研究成果提示了其在传统小梁网-Schlemm管通道中的作用。关于PGAs对眼底血流的作用，以及临床上一些特殊情况下如何更安全有效地使用PGAs等问题仍然在不断了解、观察和研究中。希望未来PGAs在减少药物不良反应的同时，可以为更多不同类型青光眼患者达到最佳的降眼压效果。
杨雨美,张琪,刘鑫,等.前列腺素衍生物在降眼压临床应用中几个问题的思考.中华眼视光学与视觉科学杂志, 2023, 25(3): 161-166. DOI: 10.3760/cma.j.cn115909-20220112-00019.
本研究无任何利益冲突
感谢陈敏、杜诚、方严、黄晶晶、李军花、刘旭阳、潘伟华、石晶明、宋伟、唐莉、王军明、汪晓宇、温跃春、徐晓萍、钟华、张旭对讲座讨论内容的贡献
