视网膜变性疾病是引起视力丧失的重要原因,由于这类眼病的病因不明确、发病机制复杂,目前尚无有效的治疗方法。近年来,干细胞研究领域取得了突破性进展,干细胞具有分化为机体所有细胞的潜能,可以利用胚胎干细胞(ESCs)分化出各种视网膜细胞,这为视网膜变性疾病的治疗带来了新的曙光。ESCs治疗视网膜变性疾病至关重要的一步是将ESCs分化为视网膜光感受器细胞和视网膜色素上皮(RPE)样细胞。本文对自发诱导培养法、共培养法、细胞因子诱导法、单层贴壁诱导培养法和3D诱导培养法等ESCs分化为视网膜光感受器细胞和RPE细胞方法的最新进展进行综述。
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视网膜变性疾病包括年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)、视网膜色素变性(retinitis pigmentosa,RP)以及Stargardt病等遗传疾病[1,2]。视网膜变性疾病是视网膜神经上皮及视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)细胞不可逆凋亡而引起的进行性盲。目前对于此类疾病尚无有效的治疗办法,是导致发达国家人口不可逆盲的主要原因[3]。胚胎干细胞(embryonic stem cells,ESCs)来源于囊胚期胚胎内层细胞团,它可以无限增生并分化为3个胚层。视网膜细胞分化与脊椎动物的眼部发育紧密相关,受到多个信号通路的调控[4,5,6],对于眼部发育具有重要影响作用的Pax6是哺乳动物眼发育的关键调节基因,主导眼的分化。同时眼部发育的过程受多种转录因子,包括Rx1、Six3、Lhx2、tll和Optx2的调控,这几种细胞因子相互作用可以诱导胚胎在神经系统外产生异位的眼,包括抑制转录因子ET的产生导致Rx1、Pax6、Six3、Lhx2、tll和Optx2的表达增加,otx2诱导前脑及中脑的分化,最后ET、Rx1、Pax6、Six3、Lhx2、tll和Optx2诱导眼的产生[7]。目前对于ESCs治疗视网膜变性疾病的研究较多,主要是将分化的视网膜细胞移植至视网膜变性的动物进行研究,而其分化的方法有多种。