分析5个伴心血管异常的先天性晶状体脱位(CEL)家系基因型与临床表型之间的关联。
纳入2017年8月至2018年3月中山大学中山眼科中心收治的5个CEL家系共15例家系成员，进行详细相关临床检查和记录，包括裂隙灯显微镜检查扩瞳前后晶状体情况，心脏超声检查评价心血管系统情况，以及X射线成像评价研究对象骨骼系统系统受累程度。采集15例参与者外周静脉血，提取基因组DNA。同期纳入100名无血缘关系的汉族人群作为对照组。利用靶向外显子捕获测序技术筛查FBN1基因突变，回顾各位点既往文献，并分析可能的基因型－表型关联。
5例先证者均为先天性晶状体脱位患者合并心血管异常，均携带FBN1基因突变，其中4例携带错义突变(c.2741G>T、c.2585G>T、c.1633C>T、c.4260C>G)，1例为新发剪切位点突变(c.2114-1G>C)。5个突变均预测为导致蛋白质结构的改变。
FBN1基因具高度临床异质性，早期发现眼部表型并结合基因筛查对心血管异常风险的诊断具重要意义。
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先天性晶状体脱位(congenital ectopia lentis，CEL)是一种眼部结缔组织常染色体显性遗传性疾病，是因晶状体悬韧带先天发育异常造成部分或全部缺损、离断，导致晶状体偏离正常解剖位置的疾病，常双眼发病[1]。除眼部异常表现外，患者也可伴全身异常，如因Marfan综合征、高胱氨酸尿症、Weill-Marchesani综合征、Ehlers Danlos综合征等造成主动脉扩增、二尖瓣脱垂等心血管异常，鸡胸、漏斗胸等骨骼系统异常及生长发育障碍[2]。CEL临床表型复杂，不同家系发病年龄、临床表现、疾病严重程度等方面差异很大，部分患者表现为单纯晶状体脱位，不伴或仅伴轻微全身症状[3]；部分患者合并轻度心血管病变但暂不危及生命；部分患者则表现为严重的心血管病变且存在猝死风险。此外，CEL患者具有遗传异质性，现已发现与FBN1、TGFB、ADAMTS家族、CBS、COL18A1、PAX6、LTBP2和VSX2等多个CEL相关基因[4]。众多CEL相关基因中，FBN1基因突变最为常见，发病率为6/100 000，且突变率高达90%[5]。研究表明，与心血管异常密切相关的FBN1基因突变在CEL患者中约占63%[6]。至2014年8月，在FBN1国际突变基因库(Universal Mutation Database，UMD)录入的3 044个DNA样本中，已经发现了1 847个突变位点。研究发现，晶状体脱位大部分是由于半胱氨酸区域的错义突变引起[7]；24～32号外显子上的突变可引起新生儿型或其他症状严重的Marfan综合征，这类患者普遍发病年龄较小，心血管症状严重，脊柱侧凸，寿命较短[8]。目前，大多数研究都是基于国外其他人种的小样本研究，中国关于CEL基因型－临床表型关联的研究较为缺乏，且仅针对1个家系或散发病例。有研究把FBN1、ADAMTS10、ADAMTSL4、TGFBR2和CBS作为候选基因，对40例中国CEL患者行Sanger测序，发现大部分患者(34/40)出现FBN1基因突变，符合经典Marfan综合征诊断，该比例远远高于欧美人群[9]。有研究把FBN1作为候选基因，对2个家系共15例患者进行Sanger测序，发现其中1个家系FBN1基因8号外显子上发生无义突变，可引起严重的心血管系统及骨骼系统病变，主动脉扩张程度与年龄相关[10]。有研究发现一家系FBN1基因发生终止突变，可导致严重的心血管及骨骼病变，且年龄较轻[11]。国内外已开展针对CEL的基因筛查研究，但缺乏详尽的针对基因型与临床表型之间关联性的分析与探讨。本研究中对5个心血管异常的CEL家系基因筛查结果及其临床特征进行关联性分析，以期为该疾病的治疗及预后预测提供研究基础。
