分析中国先天性粉尘状白内障一家系的致病突变和临床特点。
纳入于安徽医科大学第一附属医院眼科就诊的汉族先天性白内障一家系，抽取该家系全部成员5 ml外周血，提取基因组DNA。从家系中选择先证者Ⅱ5及家系成员Ⅱ6和Ⅲ8的DNA进行二代测序，对筛选出的可疑突变在其他家系成员中行Sanger测序验证，并将突变位点与10 000名正常中国人基因序列进行对照，利用蛋白结构危害预测网站分析该突变对其编码蛋白质结构功能的影响及可能的致病机制，并根据所测结果分析疾病发生的临床特点。
该家系共3代19人，其中患者10例，正常家系成员9名。家系所有患者中均检出GJA3基因杂合突变c.427G>A(p.G143R)，SIFT和PolyPhen-2提示该突变很可能对蛋白结构有害，Swiss-model和Pymol建模显示该突变其编码的缝隙连接蛋白46(CX46)二级结构上的107－115氨基酸正常的α-螺旋结构消失。而在该家系正常人及10 000名正常中国人中未发现此突变。先证者Ⅱ5和其儿子Ⅲ8的HSF4基因c.1325-1处碱基由G变为T(c.1325-1G>T)，而在其余家系成员及10 000名正常中国人中未发现此突变，且HSF和MaxEntScan提示该突变对mRNA的剪接有较大影响。该2例患者白内障发展速度较家系中同代年龄相近患者快，且晶状体混浊形态发生改变。
GJA3基因中的杂合突变c.427G>A为该家系的致病突变，而HFS4基因中的c.1325-1G>T可能改变了患者晶状体混浊的形态且加速了白内障的发展。
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先天性白内障是指出生1年以内婴幼儿的晶状体出现部分或完全混浊，可并发眼部其他疾病，如青光眼、先天性小角膜、先天性小眼球和虹膜缺损等。先天性白内障在中国发病率约为0.05%，22%～30%儿童盲是由先天性白内障所致[1]。该疾病严重影响患儿的视力发育，是儿童常见的致盲眼病。先天性白内障具有较高的遗传异质性，约有1/3先天性白内障患者具有家族性，多数遵循常染色体显性遗传(autosomal dominant，AD)，少数为常染色体隐性遗传(autosomal recessive，AR)及X染色体隐性遗传(X-linked recessive，XR)[2,3]。有研究分别对46例家族遗传性和22例散发的先天性白内障患者进行基因测序，可能的致病突变检出率分别为73%和68%，提示即使散发的患者也多受遗传因素影响[4]。随着二代测序(next generation sequencing，NGS)等新一代测序技术的应用，遗传性白内障新的致病基因及位点不断被发现。目前已发现超过25个基因40个基因位点与先天性白内障相关，其中晶状体蛋白基因数目最多，占所有突变基因的50%以上，此外约25%突变发生于缝隙连接蛋白3(gap junction protein alpha 3，GJA3)基因和GJA8基因，较常见的还有内源性蛋白基因、丝样骨架蛋白基因、热休克转录因子4(heat shock transcription factor 4，HSF4)基因、染色质修饰蛋白基因等[5,6,7]。了解先天性白内障的发病机制、完善或佐证先天性白内障的致病基因图谱是降低先天性白内障的发病率、改进治疗等的必要措施。本研究中对先天性粉尘状一家系进行致病突变研究，探寻突变位点并对该家系发病临床特点进行分析。
