神经营养性角膜病(NK)是一种相对少见的退行性角膜疾病，随着时间的推移，可造成不同程度的眼表损害，导致角膜溃疡、穿孔甚至致盲。改善眼表损害的最佳时机在NK的早期阶段，而早期NK患者的典型症状较少，导致其诊断往往被延误。2021年《BMC Ophthalmology》于21卷第1期发布了《神经营养性角膜病的识别、诊断和治疗的专家共识》。本文通过对该共识中NK筛查时机以及最佳的诊断和治疗方案进行解读，以期进一步提高眼科医生对筛查和治疗NK的认识，并优化NK诊断和治疗方案的管理规范。
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神经营养性角膜病变(neurotrophic keratopathy，NK)是由不同水平三叉神经损伤所引起的角膜神经支配受损，从而导致角膜感觉缺失和营养功能异常，继而引起角膜上皮损害的一种角膜退行性疾病[1]。面神经分支的损伤也可能影响自主神经系统，减少泪液的产生和分泌，并可能导致干眼和NK[2]。随时间的推移，NK患者可出现角膜上皮细胞破裂，角膜溃疡，角膜穿孔甚至致盲[3,4,5]。改善眼表损伤的最佳时机是在NK的早期阶段，但该阶段患者通常很少出现症状，导致诊断往往被延误。由9名角膜专家，1名综合眼科医生和1名验光师组成的11人专家小组就何时筛查以及如何更好地诊断和治疗NK达成共识，并提出了考虑角膜敏感性测试的建议以及对怀疑NK的患者进行诊断测试和NK治疗方案的建议，最终形成了《Expert Consensus on the Identification，Diagnosis，and Treatment of Neurotrophic Keratopathy》(《神经营养性角膜病的识别、诊断和治疗的专家共识》)并发表于《BMC Ophthalmology》杂志21卷第1期[6]。本文将对该共识进行解读，旨在进一步提高医务工作者对NK的诊断和治疗水平，从而更好地服务于广大NK患者。
制定该共识的专家小组由来自不同地区的11名成员组成，他们使用了兰德/加州大学洛杉矶分校制定的德尔菲法[7,8,9]达成共识。德尔菲法是一种群体共识过程，通过要求小组成员对各种患者情景进行会议前评分、会议讨论、会议后重新评分，然后系统地、定量地结合专家意见和已发表的文献，就何时筛查以及如何更好地诊断和治疗NK形成共识。专家小组回顾了相关文献的摘要，然后对735种患病情景进行了详细的评估，并按1~9级对各个症状进行评级。专家小组成员在646个情景中评估了角膜敏感度测量的必要性(1＝不需要测量，9＝非常有必要测量)，在20个情景中考虑了特定测试和检查方法对NK诊断和分期的充分性(1＝不充分，9＝最佳)，在69个情景中评估了NK治疗的适合性(1＝不适合，5＝有效但不是最优，9＝最优)；意见不一致(分歧)被定义为有2个及以上小组成员对该症状评级为1~3分和7~9分[9]。对于意见一致的情景，根据其评分的中位数将其分为3类(1~3分、4~6分、7~9分)；专家小组根据症状评分来制定临床建议，并提供了怀疑为NK的临床特征，以及NK的诊断和治疗方法。最终，专家小组成员对94%的症状评级方案达成一致，而对7%的适合测量角膜敏感度情景、10%NK诊断和分期的特定测试和检查情景以及3%的NK治疗方案存在分歧。
该共识强烈建议对无痛角膜上皮缺损或上皮缺损持续14 d没有改善的患者进行角膜敏感度测量[10]。该小组还强烈建议对有疱疹性眼病史的患者和接受过可能损害三叉神经的手术(如脑膜瘤手术、神经鞘瘤手术、射频消融术或腮腺手术)或相关疾病(如中风、多发性硬化症或颅内占位性肿块)的患者进行角膜敏感度测量。患眼疼痛患者被诊断为NK可能性较低；然而，对于一部分同时伴有多种并发风险因素的患者，如长期血糖控制不佳以及眨眼次数少或有角膜手术史的患者，该共识强烈建议对其进行检查以确定是否神经性角膜疼痛或全身炎症诱导的疼痛。对于新观察到的角膜上皮荧光素钠染色患者、长期血糖控制不佳的糖尿病患者以及获得性角膜缘干细胞缺乏症患者，诊断为NK的可能性较低，该共识建议考虑但并不强烈建议对其进行角膜敏感度测量。
NK通常在角膜上皮出现症状的情况下被诊断出来。然而，为了尽早检测出角膜感觉丧失，该共识建议考虑对长期血糖控制不佳的糖尿病患者、非糖尿病视网膜病变或白内障导致的视力下降的患者进行角膜敏感度测量。
根据Mackie分类可将NK分为3个阶段，相对轻微的1期(角膜上皮改变)、中度2期(角膜上皮缺损)、严重的3期(角膜溃疡、穿孔、变薄)[3,4]。Dua等[1]建议对Mackie分类进行优化，结合可以反映严重程度和预后的角膜感觉检查结果更具有临床意义；该研究将轻度疾病定义为仅有角膜上皮改变，但无上皮缺损，表现为浅表斑点状角膜病变和泪膜不稳定，角膜感觉减弱或缺失；中度疾病定义为角膜感觉缺失合并上皮缺损；严重疾病定义为角膜基质受累、角膜溃疡或穿孔、角膜感觉缺失。该共识认为，NK诊断和分期的最佳方法是进行角膜神经功能的定量或定性测试，同时通过裂隙灯显微镜检查角膜活体染色和上皮缺损。
对NK患者进行回顾性分析发现，常见的病因或相关疾病有疱疹性眼病、手术或相关疾病引起的神经损伤、可能减少眨眼的综合征，如贝尔麻痹或帕金森病，以及重复的角膜手术[1,11,12,13,14,15]。虽然研究并未明确估计NK在糖尿病患者中的发病率，但有研究报道糖尿病是NK的一个常见原因[13]，且随着糖尿病的进展，出现糖尿病神经病变和终末器官损伤等病变，这些病变对NK的发生有预测作用[16,17,18,19,20,21,22,23]。此外，在一项大型回顾性队列研究中，糖尿病患者发生角膜溃疡的可能性是对照组的1.31倍[24]。
对于所有阶段NK，该共识认为，最佳处理方式包括尽可能停止使用含防腐剂的外用药物；而对一些无不含防腐剂替代品的必需外用药物，该共识建议尽可能减少其用药剂量。该共识还建议，对所有阶段NK患者的最佳治疗应根据具体情况单独或联合使用无防腐剂的泪液替代物或润滑剂(包括凝胶和软膏)、泪点阻塞和血液制品滴眼液(自体血清滴眼液、脐带血清滴眼液、血小板丰富的血浆滴眼液)[22,23,24,25,26,27]。对于2期NK患者，该共识建议附加塞奈吉明滴眼液(Cenegermin)(美国食品药品监督管理局唯一批准的NK治疗药物)、局部预防性应用无防腐剂抗生素、口服基质金属蛋白酶抑制剂如强力霉素等四环素类药物、治疗性角膜接触镜和新鲜冷冻自保留羊膜治疗[28,29]。对于3期NK，除2期推荐的治疗方法之外，应用合成组织粘合剂、睑缘缝合术、羊膜移植和促进角膜神经再生是最佳治疗方法。
由于早期的患者几乎没有症状，NK的诊断常常会延误，造成眼表不可逆的损伤。为提高早期诊断率，眼科医生需强化对角膜敏感性降低和上皮异常的认识。专家小组就何时筛查角膜敏感度以及如何更好地诊断和治疗NK达成共识。该共识通过对特定临床情况下是否需要进行角膜敏感度测量的NK患者进行分类，阐明了NK诊断的最佳实践并提供了一线治疗的选择以及切换治疗方案时机。该共识可以帮助临床医师及早诊断NK并提高NK患者的护理质量，从而减缓或阻止疾病进展，并为不同疾病阶段推荐循证治疗方案。广大眼科医师应根据NK患者自身情况进行个性化管理，尽早对患者进行诊断以最大限度地防控眼表损伤。
所有作者均声明不存在利益冲突
