患者，男，17岁，汉族，因在当地医院体检发现双眼眼压升高，于2021年2月23日至重庆爱尔眼科医院就诊。既往史：患者双眼近视6年，且度数进行性加深；余全身各系统无特殊病史。否认家族中有类似疾病及其他遗传性疾病史；父母系近亲结婚(表兄妹)。患者一般体格检查：身高158 cm，体质量55 kg；手指、脚趾及关节均无异常。眼部专科检查：(1)视力右眼裸眼视力数指/50 cm，矫正后视力－19.00 DS/－0.50 DC×90°→0.5－；左眼裸眼视力数指/50 cm，矫正后视力－21.00 DS/－0.75 DC×30°→0.2－。(2)眼压 右眼眼压39 mmHg，左眼41 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。使用降眼压药物后，右眼眼压20.7 mmHg，左眼16.2 mmHg。(3)裂隙灯显微镜检查 双眼结膜轻度混合充血；双眼角膜透明；双眼中央前房深约2 CT，周边前房深约1/3 CT；双眼虹膜震颤；双眼均瞳孔圆，直径约为3.0 mm，对光反射存在；双眼晶状体透明(图1A)。扩瞳后双眼晶状体近球形，均可见整个晶状体赤道部及360°悬韧带，右眼晶状体直径7.6 mm，左眼7.8 mm(图1B)。(4)眼底检查 双眼视盘色淡红，右眼C/D约为0.4，左眼约为0.7。(5)前房角镜检查 静态下双眼各象限均关闭；动态下右眼上方及下方N2，余N4，左眼鼻侧N2，下方N3，余N4。(6)超声生物显微镜检查 双眼前房浅，右眼前房中轴深度为1.68 mm，左眼为2.03 mm；双眼周边房角关闭，悬韧带细长过伸，睫状体似发育不良(图2)。(7)光学生物测量仪(IOL-Master 700)检查 眼轴右眼23.95 mm，左眼24.38 mm；前房深度右眼1.92 mm，左眼2.28 mm；晶状体厚度右眼4.43 mm，左眼4.55 mm；角膜直径右眼12.6 mm，左眼12.7 mm。(8)角膜内皮镜检查 角膜厚度右眼527 μm，左眼518 μm；角膜内皮细胞计数右眼2 766个/mm2，左眼2 603个/mm2；(9)中心24°视野检查 右眼鼻侧视野缺损伴阶梯，左眼管状视野(图3)；(10)视盘光学相干断层扫描(optical coherence tomagraphy，OCT)检查 视网膜神经纤维层厚度右眼67 μm，左眼56 μm。全身血液生化检查无异常，胸部X线及心电图检查无明显异常。临床诊断：双眼球形晶状体；继发性青光眼。双眼先后行飞秒激光辅助下白内障超声乳化摘除＋三攀式人工晶状体巩膜悬吊＋房角分离术；人工晶状体右眼预留－1.76 D，左眼预留－0.73 D；术中OCT监测下见晶状体悬韧带异常，晶状体呈球形(图4)。术后1周内发生双眼一过性眼压升高，临时采用布林佐胺噻吗洛尔滴眼液降眼压治疗。术后5个月随访观察，患者右眼眼压13 mmHg，左眼12 mmHg；最佳矫正视力右眼0.9，左眼0.7；双眼前房深度均正常，人工晶状体居中性良好。
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患者，男，17岁，汉族，因在当地医院体检发现双眼眼压升高，于2021年2月23日至重庆爱尔眼科医院就诊。既往史：患者双眼近视6年，且度数进行性加深；余全身各系统无特殊病史。否认家族中有类似疾病及其他遗传性疾病史；父母系近亲结婚(表兄妹)。患者一般体格检查：身高158 cm，体质量55 kg；手指、脚趾及关节均无异常。眼部专科检查：(1)视力右眼裸眼视力数指/50 cm，矫正后视力－19.00 DS/－0.50 DC×90°→0.5－；左眼裸眼视力数指/50 cm，矫正后视力－21.00 DS/－0.75 DC×30°→0.2－。(2)眼压 右眼眼压39 mmHg，左眼41 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。使用降眼压药物后，右眼眼压20.7 mmHg，左眼16.2 mmHg。(3)裂隙灯显微镜检查 双眼结膜轻度混合充血；双眼角膜透明；双眼中央前房深约2 CT，周边前房深约1/3 CT；双眼虹膜震颤；双眼均瞳孔圆，直径约为3.0 mm，对光反射存在；双眼晶状体透明(图1A)。扩瞳后双眼晶状体近球形，均可见整个晶状体赤道部及360°悬韧带，右眼晶状体直径7.6 mm，左眼7.8 mm(图1B)。(4)眼底检查 双眼视盘色淡红，右眼C/D约为0.4，左眼约为0.7。(5)前房角镜检查 静态下双眼各象限均关闭；动态下右眼上方及下方N2，余N4，左眼鼻侧N2，下方N3，余N4。(6)超声生物显微镜检查 双眼前房浅，右眼前房中轴深度为1.68 mm，左眼为2.03 mm；双眼周边房角关闭，悬韧带细长过伸，睫状体似发育不良(图2)。(7)光学生物测量仪(IOL-Master 700)检查 眼轴右眼23.95 mm，左眼24.38 mm；前房深度右眼1.92 mm，左眼2.28 mm；晶状体厚度右眼4.43 mm，左眼4.55 mm；角膜直径右眼12.6 mm，左眼12.7 mm。(8)角膜内皮镜检查 角膜厚度右眼527 μm，左眼518 μm；角膜内皮细胞计数右眼2 766个/mm2，左眼2 603个/mm2；(9)中心24°视野检查 右眼鼻侧视野缺损伴阶梯，左眼管状视野(图3)；(10)视盘光学相干断层扫描(optical coherence tomagraphy，OCT)检查 视网膜神经纤维层厚度右眼67 μm，左眼56 μm。全身血液生化检查无异常，胸部X线及心电图检查无明显异常。临床诊断：双眼球形晶状体；继发性青光眼。双眼先后行飞秒激光辅助下白内障超声乳化摘除＋三攀式人工晶状体巩膜悬吊＋房角分离术；人工晶状体右眼预留－1.76 D，左眼预留－0.73 D；术中OCT监测下见晶状体悬韧带异常，晶状体呈球形(图4)。术后1周内发生双眼一过性眼压升高，临时采用布林佐胺噻吗洛尔滴眼液降眼压治疗。术后5个月随访观察，患者右眼眼压13 mmHg，左眼12 mmHg；最佳矫正视力右眼0.9，左眼0.7；双眼前房深度均正常，人工晶状体居中性良好。
：男性携带者；
：先证者；═：近亲结婚
：男性携带者；：先证者；═：近亲结婚基于患者高度近视、球形晶状体、悬韧带松弛等临床症状，以及父母近亲结婚的家族史，高度怀疑其患有Weill-Marchesani综合征(Weill-Marchesani syndrome，WMS)。诊疗过程符合《赫尔辛基宣言》，在征求患者及其家属知情同意并签字后，采用全外显子组测序技术对患者及其父亲的外周血样进行目的基因测序(患者母亲及胞兄因路途遥远未送检)。测序结果发现，在先证者ADAMTS17(NM_139057)基因上检测到纯合突变c.2427G>A(p.Trp809*)，第2 427位核苷酸G突变为A，导致提前产生1个终止密码子，使肽链合成在第809位氨基酸处提前终止，导致蛋白质缩短，可能会影响蛋白质的功能，从而影响微纤维丝组装，导致该患者悬韧带等表现异常。其父亲携带该位点杂合突变(图5，图6)。ACMG评级为PVS1＋PM2，为疑似致病性变异。该变异位于第17外显子，为无义突变，功能缺失是其致病机制评为PVS1。该变异在ExAC、gnomAD等数据库中的人群频率为0。在ClinVar数据库和人类基因突变数据库(human gene mutation database，HGMD)中尚未收录，评为PM2。
WMS又名短指－球形晶状体综合征，是一种罕见的常染色体遗传性结缔组织病，其遗传模式分为常染色体隐性和常染色体显性遗传。WMS的临床特征包括身材矮小、短指、关节僵硬和特征性眼部异常，包括小球型晶状体、晶状体异位、高度近视和青光眼，少数患者可出现心血管异常[1]。目前，研究发现与WMS相关的致病基因包括ADAMTS10、ADAMTS17、LTBP2和FBN1。其中，ADAMTS17纯合突变可使患者仅表现出某些WMS的主要临床症状，包括身材矮小、悬韧带异常及晶状体异位[2]。目前国内报告的病例尚不多见，明确基因诊断的病例鲜见。
本例患者身高158 cm，低于同龄青少年标准[3]，四肢指趾及心血管系统均未见异常。ADAMTS17基因位于第15号染色体，经常在与人类身高相关的全基因组关联研究中被发现，文献报道明显的家族性身材矮小可能与ADAMTS17基因缺陷有关[2]。本例患者父母为近亲结婚，祖母和外祖母是亲姐妹。患者在该位点的纯合突变对表型的影响主要是眼部及身高。患者父亲眼部检查正常，基因测序验证该位点发生了相同的突变，但为杂合。该突变在人类孟德尔遗传数据库中收录为常染色体隐性遗传。
ADAMTS蛋白酶家族属于锌金属内肽酶，其大部分底物是细胞外基质成分[4]。ADAMTS17是ADAMTS家族成员之一，其在眼部均高表达，尤其是在晶状体赤道部和小梁区域[5]。ADAMTS17基因突变会导致晶状体异位，主要原因是晶状体悬韧带稳定性发生变化，悬韧带可固定晶状体位置，并参与睫状肌收缩调节晶状体形态变化的过程[6]。研究还发现，ADAMTS17在胚胎时期能促进原纤维蛋白FBN-2分泌且可阻止微纤丝过早完成组装，进而确保了悬韧带微纤丝的稳定性[7]。临床上，WMS患者多合并闭角型青光眼，主要是由于球形或脱位的晶状体与虹膜的接触面增加，瞳孔阻滞，故引起眼压升高，常被误诊为高度近视、原发性闭角型青光眼[8]。本例患者眼部主要临床表现为进行性发展的高度近视，瞳孔阻滞、继发性闭角型青光眼。检查发现晶状体直径小、呈球形前凸、悬韧带细长松弛，近视程度与眼轴长度不匹配。结合患者父母系近亲结婚，基因测序发现本例患者存在的ADAMTS17基因纯合突变c.2427G>A，明确诊断为WMS。
根据WMS眼部病变的病程，治疗方法相对多样化和个体化，主要包括药物治疗、手术治疗和基因治疗。针对瞳孔阻滞房角关闭的保守治疗十分复杂，原因是瞳孔阻滞时使用缩瞳剂反而会使眼压升高。虽然扩瞳剂能使眼压下降，但会加重晶状体脱位，甚至脱入前房的风险[9]。晶状体摘除联合人工晶状体悬吊术可有效解决晶状体异常引起的屈光不正、缓解因晶状体原因引起的瞳孔阻滞，从而彻底解除继发性青光眼的继发因素。本例患者年轻、用眼需求高、悬韧带松弛不稳定、部分房角粘连，已有视神经视野损害；多项眼科检查结果具备晶状体手术指征。但是，患者囊袋小、晶状体悬韧带异常且呈进行性加重趋势，超声乳化、晶状体囊袋内植入、放囊袋张力环都会加重悬韧带的损伤，甚至远期囊袋内晶状体不稳定有落入玻璃体腔的危险。故选择飞秒激光，增加了撕囊的安全性和成功率，且与手工撕囊比较其完整性和抗张性更有优势；尽量保留完整的囊袋，其作为生理屏障可以隔绝眼前后节炎性物质交通，降低术后视网膜脱离与黄斑水肿的发生率。选择CT ASPHINA 603P非恒定像差非球面的"双非"人工晶状体(德国蔡司公司)，可减低偏中心和倾斜的敏感度，其3个方形、宽基底的袢减低了瞳孔嵌顿的风险。采用经巩膜固定的三点人工晶状体悬吊，将晶状体悬吊于囊袋前，形成稳定的三角平面，可减少人工晶状体倾斜的发生。术中联合房角分离术以降低眼压。间隔1周分别对患者双眼实行手术，患者双眼术后1周均出现一过性眼压升高，加用布林佐胺噻吗洛尔滴眼液后眼压恢复正常。术后10个月随访，右眼裸眼视力0.5，矫正－2.50 DS→0.8，左眼裸眼视力0.5，矫正－1.00 DS－1.00 DC×165°→0.7；日常生活和学习无需配戴眼镜。
综上，WMS是较罕见的遗传性疾病，常以球形晶状体异位继发青光眼为首诊症状[6]。若临床症状与体征排除原发性青光眼，但引起青光眼的病因诊断不清时，可结合患者全身表现、家族史，必要时基因测序排查WMS。该家系发现的ADAMTS17(NM_139057)基因纯合突变c.2427G>A(p.Trp809*)在ClinVar数据库和HGMD中尚未收录。飞秒激光辅助的晶状体摘除、人工晶状体巩膜悬吊、房角分离可为屈光矫正、继发性青光眼治疗和减少手术并发症提供有效的治疗方法。
所有作者均声明不存在利益冲突
