患者男，53岁，因双眼视物模糊多年于2022年7月11日至广西壮族自治区人民医院眼科就诊，无眼痛、畏光、流泪等。视力右眼数指/30 cm，左眼0.05，矫正无助。在裂隙灯显微镜下检查可见双眼结膜混合充血(图1A，B)，角膜上皮粗糙，荧光素钠染色(＋)，睑裂区角膜上皮水肿、缺损，睑裂上下方角膜较透明，右眼睑裂区颞侧角膜新生血管生成(图1C)，双眼瞳孔小，直径约1 mm，眼底窥不清。瞬目次数少，平均1次/3 min，角膜反射基本消失。角膜活体共聚焦显微镜(in vivo confocal microscopy，IVCM)检查提示，角膜基底膜层未见神经纤维走行；基质层细胞激活、水肿、边界不清(图2)。既往患者因反复发热、头痛、智力下降、言语不清、四肢无力、震颤等神经系统症状于神经内科就诊，经基因检测提示NOTCH2NLC基因5'UTR区域GGC异常重复扩增，皮肤活检提示皮下脂肪间质组织中成纤维细胞可见嗜酸性核内包涵体(图3)，诊断为神经元核内包涵体病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)，结合患者双眼同时发病、明显瞬目减少，最终诊断为双眼NIID相关神经营养性角膜炎。
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患者男，53岁，因双眼视物模糊多年于2022年7月11日至广西壮族自治区人民医院眼科就诊，无眼痛、畏光、流泪等。视力右眼数指/30 cm，左眼0.05，矫正无助。在裂隙灯显微镜下检查可见双眼结膜混合充血(图1A，B)，角膜上皮粗糙，荧光素钠染色(＋)，睑裂区角膜上皮水肿、缺损，睑裂上下方角膜较透明，右眼睑裂区颞侧角膜新生血管生成(图1C)，双眼瞳孔小，直径约1 mm，眼底窥不清。瞬目次数少，平均1次/3 min，角膜反射基本消失。角膜活体共聚焦显微镜(in vivo confocal microscopy，IVCM)检查提示，角膜基底膜层未见神经纤维走行；基质层细胞激活、水肿、边界不清(图2)。既往患者因反复发热、头痛、智力下降、言语不清、四肢无力、震颤等神经系统症状于神经内科就诊，经基因检测提示NOTCH2NLC基因5'UTR区域GGC异常重复扩增，皮肤活检提示皮下脂肪间质组织中成纤维细胞可见嗜酸性核内包涵体(图3)，诊断为神经元核内包涵体病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)，结合患者双眼同时发病、明显瞬目减少，最终诊断为双眼NIID相关神经营养性角膜炎。
NIID是一种罕见的遗传疾病，其特征是在中枢和周围神经系统以及多个其他器官中存在核内包涵体[1]。Sone等[2]在2011年发现了NIID患者的皮肤组织中存在嗜酸性核内包涵体，并在2016年制定了NIID的相关诊疗流程，诊断本病的主要依据是皮肤活检、头部DWI序列中特征性的皮质髓质交界区高信号[3]。2019年，国内外研究者几乎同时将NOTCH2NLC基因非编码区的GGC重复扩增确定为NIID的致病原因，为该病的诊断及后续研究提供了重要依据[4,5]。NIID根据起病的缓急可分为发作性症状及慢性进展性症状，根据发病年龄不同可分为儿童型、青少年型和成人型，其中成人型NIID根据其遗传特征可以分为家族型和散发型[6]。本病例患者为成人家族型NIID，家族中其他确诊成员暂未发现NIID相关神经营养性角膜炎。
近些年NIID相关疾病谱得到了极大扩展，根据目前已发表的病例报告，NIID的常见症状主要分为3类，即中枢神经受累，包括认知障碍、脑炎样表现、癫痫、脑卒中、帕金森病样表现等；周围神经受累，包括肢体麻木、无力，肌肉萎缩；以及自主神经受累，包括小便障碍、呕吐、晕厥[7]；眼部表现主要有最佳矫正视力下降、角膜神经纤维减少、瞳孔缩小、畏光、视锥视杆细胞功能障碍、夜盲、视网膜变性、进行性视野缺损、动眼神经危象、眼震、睑痉挛、进展性上睑下垂、眼外肌异常运动等[8]，可累及角膜、瞳孔、眼外肌、视网膜、动眼神经等。目前关于NIID的眼科特征报道较少，主要集中在瞳孔缩小、视网膜眼底成像和电生理变化方面。Liu等[9]采用IVCM对部分成人发病NIID患者的角膜神经纤维进行观察发现，患者角膜神经纤维减少[9]，与本例患者IVCM检查结果一致。Liu等[10]于2022年首次报道了NIID相关神经营养性角膜炎，表现为双眼先后发病，有眼红、眼痛、畏光、流泪刺激症状，与本病例相似之处在于IVCM检查均提示角膜神经纤维减少及基质水肿，眼前节裂隙灯显微镜照相提示角膜病灶及新生血管主要位于睑裂处，不同点在于本例患者双眼同时发病且瞬目次数明显减少，无眼痛、畏光、流泪刺激症状，IVCM显示其结构异常，但无感染迹象，目前尚无证据表明本例患者存在可引起瞬目减少及角膜知觉减退的其他因素。实际上，角膜的自主神经支配在维持泪液质量以及建立眼部环境稳态方面发挥了至关重要的作用[11]，因此，NIID引起的自主神经障碍可导致神经营养性角膜炎。神经营养性角膜炎是一种与角膜神经改变有关的疾病，导致感觉和营养功能受损，进而导致角膜上皮破坏，影响泪膜、上皮和基质的健康和完整性[11]。在临床上，这意味着神经营养性角膜炎可能是在角膜营养功能和敏感性降低的情况下，存在不能愈合或愈合后反复分解的上皮缺损，故本病例诊断为双眼NIID相关神经营养性角膜炎。
NIID相关神经营养性角膜炎应与其他角膜疾病相鉴别：(1)阿尔茨海默病患者全身症状也可表现为认知障碍，角膜IVCM检查也可发现前弹力层神经纤维减少，基质层神经纤维增加[12]；(2)Thiel-Behnke角膜营养不良在角膜IVCM下难以发现基底神经丛，但前弹力层可见充满均匀的相对高反射影，临床特征为前弹力层蜂窝样混浊[13]；(3)单纯疱疹病毒性角膜炎在角膜IVCM下可表现为神经纤维密度降低，神经主干分支数减少，神经纤维直径变小，但裂隙灯显微镜下通常可见树枝状或地图状浸润，且多为单眼发病[14]；(4)糖尿病性角膜病变在角膜IVCM下可表现为角膜神经纤维密度、分支密度降低，纤维长度变短[15]，但角膜中央厚度增加，内皮细胞密度降低[16]。
NIID临床症状复杂多样，迄今为止发病机制仍然不明，目前尚无有效治疗方法，临床上主要为对症支持治疗。近年来对NIID的认识虽然逐渐提高，但诊断仍较困难，本例患者角膜IVCM诊断结果可为NIID诊断提供思路，提示NIID早期有发生神经营养性角膜炎的风险，也可提示已确诊NIID但未发生神经营养性角膜炎的患者应注意防治。虽然近年来有关NIID的研究取得了重要进展，但也带来了更多需要探讨和解决的问题，继续开展相关研究对明确该病的发生机制以及临床诊疗均具有重要意义。
所有作者均声明不存在利益冲突
