干眼是目前影响视觉与生活质量最常见的眼表疾病之一。国际干眼工作组报告中建议尽早使用局部糖皮质激素或/和环孢素A进行抗炎治疗。然而，目前在临床诊疗中应该何时使用、如何使用局部环孢素A和糖皮质激素治疗干眼，尚缺少的相关指导内容。欧洲干眼专家组通过问卷调查的方式就干眼疾病严重程度和进展、干眼患者的管理、环孢素的疗效、安全性和耐受性以及患者教育达成共识，并提出了糖皮质激素和环孢素A治疗干眼的具体治疗方案。目前我国开展大规模干眼抗炎治疗的时间较短，相关经验有限。为此，本文结合欧洲干眼专家组抗炎共识的内容及其相关文献，从炎症在干眼疾病发展中的作用、干眼患者的炎症表现方面阐述干眼抗炎治疗的必要性，并汇总分析干眼抗炎药物的使用方法，以期指导我国临床诊疗中干眼的抗炎治疗。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
干眼是目前影响视觉与生活质量最常见的眼表疾病之一。2017年第2次国际干眼工作组报告(Dry Eye Workshop Ⅱ，DEWS Ⅱ)中提出干眼是以泪膜稳态失衡为主要特征并伴有眼部不适症状的多因素眼表疾病，泪膜不稳定、泪液渗透压升高、眼表炎症反应与损伤以及神经异常是其主要病理生理学机制[1]。2020年中国干眼专家共识定义中也强调了眼表炎症反应在干眼病理生理中的作用[2]。目前针对干眼患者的管理目标是通过打破干眼病理生理学的恶性循环来恢复眼表的自然稳态，DEWS Ⅱ中建议尽早开始使用局部糖皮质激素或/和环孢素A进行抗炎治疗[3]。然而，关于在临床诊疗中应该何时使用、如何使用局部环孢素A和糖皮质激素治疗干眼的相关指导目前较少。因此，欧洲干眼专家组就干眼疾病严重程度和进展，干眼患者的管理，环孢素的疗效、安全性和耐受性以及患者教育相关问题设置问卷，统计调查来自欧洲多个国家的22名眼科专家的相关意见并形成共识，提出了糖皮质激素和环孢素A治疗干眼的具体治疗方案[4]。环孢素在我国应用于干眼治疗的时间较短，经验较少。本文结合欧洲干眼专家组抗炎共识的内容，回顾炎症在干眼发生和发展中作用机制的相关文献，阐述干眼抗炎的必要性，并汇总分析干眼抗炎药物的使用方法，以期为我国临床诊疗中干眼的抗炎治疗提供参考。
泪液蒸发过强和/或泪液分泌不足所致的泪液渗透压升高被认为是干眼的主要机制[5]。干眼相关的危险因素均可成为泪液渗透压升高的始动因素，而高泪液渗透压可激活眼表上皮细胞和固有免疫细胞的信号通路，触发炎症因子的释放，从而引起干眼炎症的恶性循环，导致泪液功能进一步下降和干眼的恶化[6]。
发生在眼表的免疫反应机制包括先天性免疫和适应性免疫[7]。这些免疫反应发生在角膜表面、眼表组织和淋巴组织中，多种T细胞参与[8]。其中淋巴细胞功能相关抗原(lymphocyte function-associated antigen 1，LFA-1)及其相关配体细胞间黏附分子1(intercelluar adhesion molecule 1，ICAM-1)之间的相互作用是免疫细胞增殖和浸润的关键[9]。炎症过程中，急性期细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)-1和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α可诱导多种细胞的ICAM-1表达上调，ICAM-1与LFA-1结合形成复合体并在眼表炎症和眼免疫反应中发挥重要功能，包括促进树突状细胞向区域淋巴结迁移，诱导T细胞分化迁移，结膜上皮和眼表募集T细胞等[10]。因此，LFA-1与ICAM-1的相互作用已成为干眼治疗的靶点之一。
眼表黏膜是一层特殊的复层上皮，可作为环境、微生物和炎症损伤的屏障。正常状态下，角膜屏障功能完整，结膜杯状细胞可分泌黏蛋白和耐受因子以维持眼表免疫防御，泪腺可生成正常的泪液，共同维持眼表微环境的平衡。干燥引起的眼部应激会激活丝裂原活化蛋白激酶，诱导促炎因子、趋化因子和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)的分泌，诱导眼表细胞特别是杯状细胞的凋亡[11]。炎症持续存在，角膜和结膜上皮可能停止分泌跨膜黏蛋白和分泌蛋白，同时分泌的MMP-9可以溶解眼表上皮中细胞的紧密连接，造成眼表屏障的破坏[12,13]。
此外，干眼患者的泪腺也会受到炎症的影响。干燥综合征动物模型中泪腺腺泡上皮细胞中核转录因子κB信号传导通路表达增强，诱导泪腺腺泡凋亡，同时泪腺组织中CD4＋T细胞和B细胞浸润并产生γ干扰素(interferon γ，IFN-γ)，引起泪腺腺泡凋亡[14,15,16,17,18]。在衰老的泪腺组织中也可以观察到自身反应型T细胞浸润和氧化应激，表明泪腺的衰老不仅是一个退行性变化，还与炎症有关[19,20]。与眼表炎症类似，泪腺细胞内的炎症和浸润的炎症细胞引起的炎症恶性循环持续破坏泪腺组织，导致泪腺组织的功能障碍。
受访专家们一致认为患者症状的严重程度、角膜结膜染色情况、泪膜破裂时间及泪液分泌量可以帮助区别干眼炎症及其他眼表疾病引起的炎症，其中结膜染色情况可以表明干眼的严重程度。国内外对于干眼炎症评估常用的方法包括观察结膜充血、角膜染色和结膜染色的情况。其中通过裂隙灯显微镜直接评估结膜充血状态较为简单易行，还可以通过眼表综合分析仪等设备直接评估眼红指数[21]；角膜荧光素染色已被最新的中国干眼专家共识纳入用于中度干眼的诊断，即角膜荧光素染色≥5个点就代表是中度干眼[22]；由于炎症会导致结膜上皮细胞和杯状细胞的凋亡可以采用结膜丽丝胺绿染色评估干眼炎症程度[23]。
研究者们还尝试了多种方法评估干眼炎症，包括MMP-9检测[24]、泪液细胞因子和趋化因子分析[25]、眼表免疫标记物定量分析、泪液渗透压检测[26]以及活体共聚焦显微镜检查等[27]。虽然目前并没有公认的评估干眼炎症的金标准，但相信随着研究的不断扩展和深入，最终会找到最合适的干眼炎症评估方法。
根据DEWS Ⅱ中干眼的定义，泪膜不稳定是干眼发生和发展的关键因素；亚洲干眼协会也提出以"泪膜为导向"的治疗策略(tear film oriented therapy，TFOT)[28]。抑制眼表炎症可以增加泪液和黏蛋白分泌，改善睑板腺功能障碍，因此在TFOT的治疗策略中，炎症的控制也非常重要[28]。DEWS Ⅱ专家组根据患者的病因及严重程度给予对应的治疗方案，同时建议尽早开始使用局部糖皮质激素和/或环孢素A进行抗炎治疗，尤其是对人工泪液治疗效果不佳的患者[3]。我国2013年及2020年干眼共识中也提出了类似的分级治疗方案[27,29]。然而，上述共识均没有提出具体的干眼抗炎治疗方案。欧洲干眼专家组在共识中针对干眼的抗炎治疗进行了重点讨论。
目前各种专家共识中提到的关于临床上用于干眼治疗的抗炎药主要包括糖皮质激素、0.05%～0.1%环孢素滴眼液、0.03%他克莫司滴眼液、非甾体抗炎药、LFA-1拮抗剂立他司特、四环素类药物、阿奇霉素及生物制剂等[3,22]。其中最常用的主要是0.05%～0.1%环孢素滴眼液及糖皮质激素滴眼液，这也是欧洲干眼专家组在共识中讨论的重点。
环孢素通过与亲环素形成细胞内复合物来抑制钙调神经磷酸酶途径发挥作用[30]。它可以增加干眼患者的泪液分泌和杯状细胞密度，抑制T细胞活化，降低亲环素介导的IL-2、IL-6和IFN-γ基因转录，减少上皮细胞和杯状细胞凋亡[31,32]。欧洲干眼专家组在共识中提出环孢素滴眼液治疗干眼炎症的主要指征包括干眼患者角膜及结膜染色的炎症程度(中重度干眼患者往往存在炎症[33])、存在免疫相关的全身性疾病、对糖皮质激素类药物治疗的反应不佳、对常规治疗反应不佳等[4]。如患者存在进展为重度干眼的风险，如原发性Sjögren综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、小纤维神经病或糖尿病、其他自身免疫性疾病、瘢痕性类天疱疮等，即使角膜及结膜的染色阴性，也应该尽早使用环孢素滴眼液进行治疗[4]。
欧洲干眼专家组在共识中推荐糖皮质激素联合环孢素进行干眼的抗炎治疗[4]。一方面局部应用糖皮质激素起效快，补足环孢素抗炎作用缓慢的缺点；另一方面相比于长期局部应用糖皮质激素的不良反应，长期使用环孢素被认为是安全有效的抗炎方法。欧洲干眼专家组强调环孢素应在糖皮质激素治疗同时或治疗后1周内开始使用，患者干眼的相关症状和体征能得到迅速改善，局部对环孢素的耐受性也可以得到提高。糖皮质激素使用4～8周后逐渐减量(每1～2周减1次)至停药[34,35]；环孢素滴眼液每日2次维持使用。在激素和环孢素的联合治疗过程中，应定期检查患者治疗效果及监测不良反应[34]，具体检查频率应视使用激素的种类、频率以及患者的具体情况而定[3,34,35]。
共识认为应在使用环孢素治疗1个月及3个月后评估患者的治疗反应以确认治疗效果[4]。研究表明，局部应用环孢素可以作为干眼安全有效治疗的手段长期使用[3,34,36]，甚至有患者在经过环孢素的长期治疗后，干眼的症状和体征可以得到充分和持续的改善，可以选择减少药物使用剂量或者停止治疗，但要注意病情复发的风险[36]。干眼的诱因之一是眼部手术，为了提高患者对眼部手术的满意度，需要关注围手术期对眼表的管理。如果患者需要进行相关眼科手术，如白内障手术、青光眼手术等，围手术期可以持续使用环孢素治疗，如出现术后干眼的情况，可继续使用[37]。
共识中提示环孢素治疗干眼的过程中最常见的不良反应是眼部烧灼感[38]；其他不良反应包括视力模糊、眼痒、结膜充血、分泌物增多、异物感和刺痛感[31,38]。在给药前和/或给药后15～20 min联合使用人工泪液治疗可以显著改善环孢素带来的烧灼、刺痛和刺激症状[39]；将药物预冷使用也可以增加患者用药的舒适度[34]，但要注意满足药物本身需要的储存条件，避免冷冻。考虑到环孢素起效较慢且本身存在的刺激，在使用环孢素治疗的过程中，对患者的教育显得格外重要，患者对持续治疗的依从性会影响环孢素的治疗效果[39]。如果患者不能耐受或治疗效果不佳时应及时停药。
糖皮质激素作为多种炎症介质的有效抑制剂，可有效阻断炎症反应[40]。我国专家共识推荐糖皮质激素用于伴眼部炎症的中重度干眼[22]。使用原则为低浓度、短疗程、炎症反应控制后停药。使用频率、药物选择及用药时间视眼表炎症反应的严重程度而定，每天1～4次，维持治疗2～4周，炎症反应减轻后逐渐减少使用频率和用药时间，不作为长期维持用药[22]。用药期间需密切监测不良反应，包括眼压升高、白内障、伤口愈合能力下降和易感染等，一旦出现，立即停药。
除了欧洲干眼共识中阐述的糖皮质激素及环孢素外，临床上还使用他克莫司滴眼液、非甾体抗炎药、LFA-1拮抗剂立他司特、四环素类药物、阿奇霉素及生物制剂等用于干眼抗炎治疗[3,22]。
他克莫司为链霉菌产生的大环内酯类抗生素，可阻断T淋巴细胞活性。目前他克莫司滴眼液更多的应用在春季卡他性角结膜炎的治疗中[41]。也有研究显示使用0.03%他克莫司滴眼液用于原发性干燥综合征患者的治疗，可以提高患者泪膜的稳定性，改善干眼相关症状及体征[42]。目前我国专家共识推荐他克莫司滴眼液用于重症免疫相关性干眼(急性期)和较为严重的眼表炎症反应，使用频率多为每日2次；其抗炎效能强于环孢素，起效快于环孢素，可作为重症患者的冲击治疗药物[22]。他克莫司主要不良反应为眼部的刺激症状。
立他司特是一种T细胞LFA-1拮抗剂，可特异性阻断ICAM-1与LFA-1的结合[8]。临床研究显示立他司特滴眼液局部点眼可减轻干眼患者的症状，用药后2周起效，使用频率为每日2次，目前可作为长期治疗干眼的药物[43]。立他司特主要的不良反应为轻中度的眼部刺激和味觉障碍[44]。
四环素类药物是一种抑菌剂，低剂量局部应用可治疗睑板腺功能障碍，主要作用机制为抗炎，抗氧化，抗凋亡，降低MMP，调节脂质，抑制血管新生，下调IL-8、IL-1b和TNF的表达[25]。四环素类药物还能抑制细菌脂酶的活性，抑制表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌脂酶的产生，减少炎症前游离脂肪酸的释放。目前四环素类药物适用于脂质异常型干眼，如合并有痤疮、玫瑰痤疮、睑板腺功能障碍、慢性睑缘炎等患者[3]。常用四环素类药物为米诺环素及多西环素，多西环素是目前四环素类药物中的首选药物，推荐米诺环素的成人剂量为每天100 mg，用药时间为3个月。多西环素的成人剂量为每次200 mg，每日2次；1个月后减少为每日1次；2周后改为100 mg，每日1次，维持2个半月；或每日20 mg，长期维持用药。由于四环素类药物为口服给药，尚无局部制剂，用药时间较久，治疗过程中需注意出现菌群失调、胃肠道反应、光敏反应等全身不良反应，长期使用还需监测肝肾功能，安全性和疗效有待进一步研究[22]。
阿奇霉素是一种可以用于局部点眼和口服的大环内酯类抗生素，半衰期长，对革兰阳性菌的抗菌活性强，对革兰阴性菌的活性较红霉素强。阿奇霉素还具有免疫调节作用，其可阻断核转录因子κB通路，抑制IL-6、IL-8、MMP等促炎因子的释放，减轻眼表炎症[45]。此外，阿奇霉素具有刺激人睑板腺上皮细胞分化、促进脂质聚集的作用[3]。阿奇霉素适用于重度或难治性脂质异常型干眼，尤其对全身应用其他抗菌药不耐受者。阿奇霉素的主要不良反应胃肠道刺激症状，如腹泻、恶心、呕吐等，另外还需要注意阿奇霉素的心血管不良事件，主要是表现为心电图QT间期延长。
随着干眼抗炎治疗的开展，在临床工作中会遇到如对什么类型患者进行抗炎治疗，如何选择抗炎药物，如何设计抗炎治疗疗程，如何处理抗炎治疗过程中可能出现的问题等亟待解决的问题。目前我国开展的大规模干眼抗炎治疗的时间较短，相关经验有限。相比而言，国外环孢素已上市多年，并有多种抗炎新药用于临床，已积累了较多的临床经验。通过学习欧洲干眼抗炎共识及相关文献，可以帮助临床医生了解目前干眼抗炎治疗的现状，结合我国的实际情况，更好地指导我国临床诊疗中干眼抗炎治疗的具体应用。当然，临床治疗切忌生搬硬套，眼科医师在临床诊疗应该"以人为本"，结合患者的情况辨证施药。随着干眼抗炎治疗在我国的开展，未来能够获得更多适用于我国患者的临床经验，进一步规范我国干眼的治疗工作。
所有作者均声明不存在利益冲突
