PAH最初是由于多种因素引起内皮损伤导致肺血管异常收缩^[3]。内皮细胞（endothelial cell，EC）是参与肺血管收缩的起始环节，能够通过合成和释放多种生物活性物质，调控肺动脉平滑肌细胞（pulmonary arterial smooth muscle cell，PASMC）功能及血管张力。内皮素（endothelin-1，ET-1）是目前已知最强的缩血管活性物质，ET-1主要通过与内皮素受体(endothelin receptor，ETR）结合引发肺血管收缩和促PASMC有丝分裂^[4]。目前，应用ETR拮抗剂（如波生坦、安立生坦、马西腾坦等）抑制ET-1收缩血管和促细胞增殖的作用，被公认为是治疗PAH的有效策略之一。近期，华中科技大学同济医学院附属协和医院廖玉华教授团队研发出国际上首个针对内皮素受体A （endothelin A receptor，ETAR）的疫苗（ETRQβ-002）以及特异性结合ETAR细胞外抗原表位ETR-002抗体，其可显著抑制肺小动脉重构及纤维化程度和右心室肥厚^[5]。PASMC过度收缩是导致肺血管持续收缩和肺循环异常的关键因素^[6,7]，同时也是导致肺血管重塑的关键因素之一^[8]。Ca²⁺是PASMC内最主要的第二信使，多种离子通道（包括K⁺通道、Ca²⁺通道、Na⁺通道和Cl^-通道）通过引起细胞膜去极化并影响细胞内Ca²⁺稳态，从而参与PASMC收缩。跨膜蛋白16A(trans-membrane protein 16A，TMEM16A)是介导Cl^-跨膜转运的重要通道。Rapp等^[9]发现特发性PAH患者TMEM16A的开放会引发Cl^-外流，细胞膜发生去极化，促进电压门控Ca²⁺通道开放，进而导致PASMC收缩。基于这些发现，应用离子通道活性药物靶向治疗PAH是未来很有潜力的重要策略之一。

肺血管重构是PAH最主要的病理组织特征，表现为血管各层增厚，其中以中膜增厚最为显著。肺血管重构包括实质细胞以及血管间质的改变，前者主要表现为EC和PASMC的增殖／凋亡稳态发生改变，后者主要为细胞外基质大量沉积，血管僵硬度增加。

随着对PAH发病机制的深入探索，越来越多证据表明多种功能基因（BMPR Ⅱ，ALK1，CAV1，TBX4，KCNK3，SMAD8和EIF2AK4 ）的突变在该病的发病机制中具有重要作用。骨形态发生蛋白受体Ⅱ（bone morphogenetic protein receptor Ⅱ，BMPR Ⅱ）是转化生长因子-β (Transforming growth factor-β，TGF-β）超家族成员BMP的受体，广泛表达于各种组织和器官，通过下游信号分子Smad1/5/8的磷酸化以及非Smad蛋白信号的级联反应，参与调节多种细胞的增殖、分化、组织修复、炎症反应及血管形成^[10]，BMPR Ⅱ的基因突变是特发性PAH和遗传性PAH发生的重要诱因。

Eyries等^[11]发现，19.4％的特发性PAH患者、54.5％的遗传性PAH患者和12.5％的PVOD/PCH患者中存在致病基因突变。而在所有PAH患者中BMPR Ⅱ是最常见的突变基因。Hautefort等^[12]在BMPRⅡ等位基因缺失小鼠模型中发现Smad下游信号减少，BMP信号通路抑制，肺血管出现远端肌化、血管周围基质重塑、微血管密度降低和炎症相关改变。

除BMPR Ⅱ外，BMP信号传导通路中某些重要分子的编码基因突变与PAH发展密切相关。其中BMP9是近期发现的PAH致病基因^[13]。中国医学科学院阜外医院荆志成教授团队研究发现，BMP9基因在中国人以及东亚人群特发性PAH患者中突变率高达6.7%^[13]。BMP9突变影响特发性PAH患者循环中的BMP9水平，导致血管丧失抗凋亡和抗损伤能力，使特发性PAH的患病几率增加了22倍以上。Dannewitz等^[14]采用高通量测序技术寻找调控BMPRII的上游基因，发现脆性组氨酸三联体(fragile histidine triad，FHIT）基因缺陷会抑制BMPR Ⅱ表达，导致实验动物肺血管收缩性增强。

转录后调控也参与对BMP信号通路的调控。Abdul-Salam等^[15]在研究中发现，应激条件如炎症或氧化损伤促进EC Cl^-子通道4 （chloride intracellular channel 4，CLIC4）高表达，激活囊泡运输调节因子，如网格蛋白、二磷酸腺苷核糖化因子6 （adenosine diphosphate ribosylation factor 6，Arf6）和G蛋白耦联受体激酶相互作用蛋白1/2(G protein coupled receptor kinase interacting protein 1/2，GIT1/2)，促进BMPR Ⅱ在正常细胞中被持续内化并被溶酶体降解，进而抑制BMP信号通路，促进EC抗凋亡和增殖表型转换。孤儿受体Nur77是血管细胞增殖和炎症的关键调节因子，通过增加肺微血管EC中的BMP/Smad/Id1信号通路抑制EC增殖，预防和逆转严重PAH大鼠模型中异常血管重构和右心室肥厚^[16]。

目前研究者普遍认为，PAH的发生存在与肿瘤类似的"二次打击"机制，遗传因素和环境因素共同参与了疾病的发生和发展。Tian等^[17]研究发现，5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LO）腺病毒引起的肺部炎症会引发单等位基因BMPR Ⅱ缺失大鼠出现严重PAH和内膜重构。5-LO腺病毒激活Smad2/3介导的经典TGF-β信号通路和p38介导的非经典TGF-β信号通路，分别促进EC增殖、抗凋亡表型改变以及内皮间质转换(endothelial-mesenchymal transition，EndMT)，并诱导5-LO核膜移位与白三烯B4(leukotriene B4，LTB4）以及其他炎症因子的合成增加，与外源性LTB4共同参与TGF-β信号通路正反馈调节，并抑制BMPR Ⅱ/Smad1/5/9信号通路，促进PAH的发生和发展。

随着基因筛查技术的发展，人们发现越来越多功能基因的突变通过影响肺血管细胞增殖、凋亡和内皮间质转换参与PAH发病，但也进一步证实了BMP信号通路是PAH最重要的调控机制之一，利用恢复肺血管细胞中BMP信号的策略对于PAH早期干预治疗具有重要意义。

低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)是影响细胞代谢活动的核心，是参与PAH形成和发展的重要调节因素。低氧条件下，HIF-1α泛素化降解作用受到抑制，进而介导相关靶基因如ET-1、血管内皮生长因子及其受体、促红细胞生成素、诱导型一氧化氮合酶、肾上腺髓质素的表达及蛋白质合成。P-选择素（P-selectin)是分布于血管内皮细胞和血小板介导的血小板和白细胞在内皮上滚动，促进其他炎症细胞的募集并合成趋化因子，导致组织的炎症-增殖表型改变。Tatyana等^[18]研究发现HIF-1α通过与P-选择素启动子的缺氧反应元件结合直接调控P-选择素转录，促进PASMC增殖。

CD146已被证明通过促进细胞增殖、炎症和纤维化参与动脉粥样硬化的发病^[19]。罗永挺与阎锡蕴团队合作的研究确定CD146与HIF-1α表达相互促进，导致低氧重编信号轴活化，促进PASMC恶性增殖、迁移和胞外基质分泌等表型转化事件，并参与PAH的血管重塑^[20]。

氧化应激（包括脂质过氧化、DNA氧化、酶类变性和抗氧化物质含量降低）在PAH病理生理过程中发挥着重要作用。活性氧（reactive oxygen species，ROS)被认为是氧化代谢中关键的信号分子，通过活化多种信号传导途径，导致细胞结构和功能改变。Mair等^[21]通过探究PAH患者雌激素合成代谢的改变，发现内脏脂肪组织中细胞色素P450家族成员1B1(cytochrome P450 1B1，CYP1B1)增加，雌二醇代谢产物16α OHE1合成和排泄增加，通过内分泌方式作用于PASMC，促进ROS生成、氧化损伤和增殖改变，从而促进肺血管重塑和肺动脉压力升高。

核因子E₂相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）在参与抗氧化中具有关键作用。kurosawa等^[22]发现Celastramycin可降低肺动脉平滑肌细胞核因子激活的B细胞κ-轻链增强（nuclear factor-κ-gere blinding，NF-κB）介导的炎症因子合成和分泌，增加Nrf2蛋白水平并通过诱导调控多种抗氧化蛋白组成型和诱导型表达，减轻ROS引起的细胞损伤，使细胞处于稳定状态，Celastramycin通过逆转HIF-1α及下游mROS对线粒体生成合成的抑制作用维持线粒体内氧化还原的动态平衡，抑制PAH大鼠PASMC的增殖。

代谢重编是机体在应对内外环境改变的情况下，体内紊乱的代谢途径进行重新编排，通过选择性激活或抑制部分代谢通路，改变物质在代谢过程中的能量流向。金属复合物铁-硫簇是参与三羧酸循环和线粒体复合体Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ在电子传递链的重要辅基，控制氧化还原状态和线粒体代谢，与PAH疾病发生密切相关。近期研究发现，HIF-2α依赖性的转录抑制或遗传信息改变引发BolA家族成员3 （BolA family member 3，BOLA3）表达水平下调^[23]，调节铁-硫簇完整性，从而导致线粒体电子传递、糖酵解和脂肪酸氧化的改变，同时抑制甘氨酸裂解系统H （glycine cleavage system H，GCSH ），导致胞内甘氨酸积累，促进代谢网络重编和EC增殖。

这些研究进一步验证了氧化应激及代谢重编在PAH病理过程中发挥的重要作用，从代谢层面深入了解PAH的发病机制，为治疗PAH发展靶向血管重构的新型治疗策略起到了积极的推动作用。

遗传及多种外界环境因素可诱发DNA损伤，而多种与染色体结构的保持、修复相关的蛋白按顺序在损伤位点结合形成焦点复合物，共同参与DNA损伤应答（DNA damage response，DDR)。位于丝氨酸-139位C端保守区域内的H2AX磷酸化形成γH2AX是引起DDR的核心。van der Feen等^[24]研究发现PAH中BET家族成员BRD4能够感知DNA双链断裂，调节癌基因PLK1和FOXM1表达，激活γH2AX信号，导致细胞异常增殖。而BET抑制剂RVX208通过抑制BET-FOXM1-PLK1通路，同时恢复微血管EC中BMPR Ⅱ信号，逆转微血管EC和PASMC的高增殖、抗凋亡和促炎表型。此外，另一项研究发现酪氨酸磷酸酶超家族成员Eyes Absent 3也参与γH2AX的激活^[25]，促进DNA损伤条件下的细胞存活。

细胞凋亡是参与许多生理和病理现象的基本生理过程，机体通过细胞凋亡途径不断清除和更新细胞以维持自身稳态。在PAH中，肺血管EC凋亡作为肺微小动脉内皮损伤的重要机制，是引起疾病发病的起始环节。Farkas等^[26]发现双链RNA的Toll样受体3 (Toll-like receptors 3，TLR3)在维持肺血管EC稳态方面具有重要作用。TLR3基因敲除小鼠肺组织和EC中TLR3表达减少，双链RNA通过胞内其他受体（如MDA-5和RIG-I)通路介导信号传导，导致EC更易发生凋亡，介导PAH的早期病理变化。TLR3激动剂Poly(I：C)通过上调IL-10，促进大鼠TLR3表达，改善了肺动脉壁的凋亡、增殖和重塑，表明恢复TLR3信号可能是补充现有PAH治疗策略的一条新途径。

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand，T-RAIL）是近年来发现的肿瘤坏死因子家族新成员，能选择性诱导转化细胞、肿瘤细胞和病毒感染细胞发生凋亡，同时已被证明是诱导PASMC有丝分裂以及迁移的刺激因素^[27]，参与PAH肺血管重构。可溶性配体骨保护素（osteoprotegerin，OPG）是细胞核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）以及TRAIL的受体，具有调节炎症和抗凋亡的作用，在肺血管内皮以及多种组织中均有表达，PAH患者中血清OPG/RANKL水平与肺动脉压力明显相关^[28]。Arnold等^[29]研究发现特发性PAH患者血清中OPG升高，可通过与Fas受体结合，磷酸化ERK1/2、CDK4/5进而促进包括TRAIL在内的多种PAH相关基因表达，介导促进肺动脉PASMC增殖和迁移。OPG抗体可调节肺小动脉的增殖和凋亡，从而抑制肺血管重塑，在波生坦治疗基础上进一步降低肺动脉压力。这些通过干扰DNA损伤修复与细胞凋亡显著降低肺血管压力的新发现和新进展，为PAH干预治疗靶点提供了新的思路。

周细胞（pericyte）是构成微血管和组织间隙的屏障的重要组成，参与维持内环境稳定。Yuan等^[30]揭示了PAH中肺微血管EC与周细胞之间的联系。微血管EC通过释放Wnt5a，促使周细胞迁移至临近血管，从而维持微循环中功能血管的数目。而PAH患者Wnt5a分泌减少，内皮-周细胞间的细胞通讯受损，肺动脉微血管再生障碍，血管发生重构。

越来越多研究表明，炎症和免疫细胞参与了PAH患者肺血管重构的病理改变。特发性PAH患者的病理改变特点之一是血管周围炎症以及肺淋巴新生并形成第3淋巴器官（tertiary lymphoid organs，TLO），TLO包含特定的T和B细胞区以及树突状细胞、巨噬细胞和肥大细胞^[31,32]。肺血管周围炎症程度与血管内膜／中膜／外膜厚度以及平均肺动脉压呈正相关^[33]，伴随炎症部位趋化因子CCL1、CCL2、CCL3、CLL3和CX3CL1表达水平升高^[34]。循环系统中单核细胞迁移募集至炎症部位并分化为炎性巨噬细胞，导致肺部巨噬细胞和单核细胞明显增加^[35]。在此过程中，单核细胞表达血小板反应素-1 （thrombospondin-1，TSP- 1），激活TGF-β导致Rho激酶介导的血管收缩，从而促进肺动脉压力的升高。

研究发现，PAH患者EC中CCL2过表达不仅是循环中炎症细胞的趋化因子，同时可诱导PASMC增殖^[36]。Abid等^[37]发现PAH小鼠模型M2巨噬细胞和PASMC中均过表达趋化因子受体CCR2/5，促进PASMC向M2巨噬细胞的迁移反应以及增殖过程。这些研究表明，趋化因子介导的巨噬细胞募集以及活化在PAH的早期发病机制中具有潜在的关键作用。

中性粒细胞是PAH参与肺部早期炎症反应的细胞之一，在巨噬细胞产生的细胞趋化因子的作用下招募至急性炎症／损伤部位。PAH患者中性粒细胞产生的髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）水平明显升高。促进ROS的产生，参与PAH疾病进展^[38]。此外，近年来发现PAH患者肺部病变中树突状细胞的抗原呈递作用以及Th17免疫功能紊乱形成的促炎自身免疫环境等，这些证据表明炎症介质以及先天性免疫和获得性免疫在PAH中的重要病理生理作用，促进了当前以及未来多种针对这些靶点的临床干预研究。在针对以血管扩张为基础的治疗上联合使用免疫调节治疗可为PAH的治疗提供一个新方案。