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2012年两种前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）药物阿利西尤单抗（alirocumab）和依洛尤单抗（evolocumab）先后在美国/加拿大和北美/欧洲/中国香港地区/新加坡/南非完成2期临床试验，证明其对杂合子型家族性高胆固醇血症（heterozygous familial hypercholesterolemia，HeFH）患者可以像强化他汀类药物治疗一样降低低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，并且与他汀类药物联合使用可增强LDL-C的降低。随后，大型多中心、随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）3期临床试验结果相继发表，大量证据证明了这些创新药物的安全性和患者耐受性良好，结果令人鼓舞。2015年7月17日由安进和安斯泰来合作研发的evolocumab获得欧洲药物管理局（European Medicines Agency，EMA）批准上市，同年8月28日获得美国食品和药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市；2015年7月24日赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合研发的alirocumab获得FDA批准上市，同年9月23日获得EMA批准上市。
PCSK9是否会继他汀之后成为一个新的引领抗胆固醇的药理学类型？目前的循证医学证据有哪些？还有哪些未知的需要我们进一步研究探索？为此，中华心血管病杂志（网络版）编辑就新型降血脂药物PCSK9临床应用相关问题线上采访了5位在PCSK9临床应用方面有经验的专家。
姚启恒：PCSK9的发现充满了故事性。2003年Abifade M在法国一个家族突变的基因检测中，首次证实了PCSK9的作用。首先，他发现这些PCSK9基因功能缺失型的患者LDL-C水平与没有基因突变的患者相比降低28%~30%，说明PCSK9功能缺失型的突变可以直接影响到LDL-C的水平。第二点我觉得更重要，通过LDL-C水平下降的情况，他们发现冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）的发生率也明显降低了88%。2006年Helen Hobbs研究组在New England Journal of Medicine上报道了他们多年来追踪的社区动脉粥样硬化风险研究（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC），结果显示，在3 363位黑色人种受试者中，2.6％的人发生了PCSK9无义突变，使LDL-C降低28%，心脏病发病风险降低88%；在9 524位白人受试者中，3.2％的人有PCSK9基因序列变异，导致LDL-C降低15％，心脏病发病风险降低47%。
故事说到这里，科学家揭示了PCSK9功能缺失型基因突变患者的基础LDL-C水平比没有突变的患者降低30%；由于LDL-C水平的降低，冠心病的发生率也明显降低了88%。之后，科学家继续探索为什么PCSK9的基因突变会影响LDL-C的水平。研究发现，PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，主要与低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）结合，结合后可降低LDLR对血清LDL-C的清除。这代表了如果PCSK9基因正常，LDLR就会与其结合，血清的LDL-C就会增加。如果功能缺失型PCSK9基因突变或者使用PCSK9抑制剂则可降低与LDLR的结合，从而降低血清中LDL-C的水平。
2012年New England Journal of Medicine报道了3个1期临床试验（NCT01026597，NCT01074372，NCT01161082），证实了PCSK9单克隆抗体可以显著减少健康志愿者和无家族性高胆固醇血症受试者的LDL-C水平。抗PCSK9药物迅速成为降脂治疗研究的热点，各大制药公司纷纷加入抗PCSK9药物的研究。
所以概括来说，PCSK9抑制剂的发明，首先是通过我们对基因的认识，通过逻辑推理，然后又通过一些大型研究进行验证，一步步地推断出PCSK9基因如何影响LDL-C的水平，从而逐步发展到我们现在可以临床应用的PCSK9抑制剂。
宋现涛：姚教授介绍了PCSK9药物发现的整段历史过程。回顾来看，从2003年PCSK9的发现到2015年全球首个PCSK9抑制剂类降脂药的诞生，深刻诠释了从发现临床现象或问题开始，探究根源，到基础研究有新发现，最终成功转化到临床的科学研究历程。
谈到PCSK9药物在临床上的应用，有两项RCT研究结果的公布在临床上引起了很大的震动，即Fourier研究和ODYSSEY Outcomes研究，分别于2017年和2018年发表在New England Journal of Medicine上，两项研究分别证实了PCSK9抑制剂可在动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）/急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）人群中将LDL-C在他汀基础上进一步降低50％以上，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）也有显著的降低，奠定了PCSK9抑制剂在ASCVD/ACS人群中二级预防的地位。
PCSK9抑制剂最早于2018年7月31日在中国上市，适应证为纯合子家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH），在2019年1月28日获批更广泛的适应证，可用于降低ASCVD成人患者发生心肌梗死、卒中和冠状动脉血运重建的风险。在中国上市以来，小样本临床观察性研究发现，在多支血管病变人群中，evolocumab能够有效降低冠状动脉多支病变患者血脂水平，尤其对降低LDL-C效果明显，且安全性较高。在注射频次方面，中国医学科学院阜外医院在HeFH和非FH患者中以每3周1次evolocumab的注射频率仍可维持较高的LDL-C达标率。alirocumab ODYSSEY EAST研究中国亚组结果于2020年公布，在已接受最大耐受剂量他汀治疗的高胆固醇血症合并心血管高危的中国患者中，alirocumab降低LDL-C的效果显著优于依折麦布，且研究观察期间两种治疗的总体安全性良好。
目前在中国不同区域的医学中心，可能都有自己的使用经验。首都医科大学附属北京安贞医院于2018年开始使用PCSK9抑制剂。最初的结果显示，他汀联合使用PCSK9抑制剂以后血脂大幅度下降。伴随着新的研究结果的公布和指南的应用推荐，国内临床的使用逐渐得到推广。但目前这两个PCSK9抑制剂都需自费，而且费用相对较高。
需要注意的是，PCSK9抑制剂在整个血脂管理当中处于什么地位？现有指南和专家共识的推荐是首选强效他汀治疗，在最大耐受量的强效他汀＋依折麦布的治疗基础上，如果依然不能达标，则联合使用PCSK9抑制剂。但与国外不太一样，对于国内的一些患者我们并没有使用最大耐受剂量的他汀治疗，可能只使用了中等强度的他汀联合依折麦布治疗，这其实是国内的应用现状。
总体来说，国内PCSK9抑制剂的应用从最初小心翼翼开始尝试，慢慢地积累经验，直到伴随着指南的推荐，在临床中逐渐扩大使用人群，未来随着PCSK9抑制剂国产制剂的出现，价格将更加亲民，尤其在纳入医保后，PCSK9抑制剂有可能成为血脂管理的一线用药。
付乃宽：最近4~5年的临床循证医学公布的结果均提示LDL-C越低越好，这个理念基本已成为共识。与之相应，相关的临床指南均在此基础上做了一定的修改。比如说2018年的美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）血脂管理指南定义的极高风险的ASCVD和2019年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（European Atherosclerosis Society，EAS）血脂管理指南定义的极高危的ASCVD。这两个国外最主要的血脂异常管理指南，均将靶目标定为LDL-C<1.4 mmol/L，并且基线降幅超过50%。
随后，在2019年和2020年，中国相继发布了两个血脂管理专家共识或建议，如2019年的中国胆固醇教育计划（China cholesterol education program，CCEP）增加了超高危ASCVD人群，即在极高危基础之上再加一个超高危。
CCEP定义的超高危ASCVD为ASCVD事件并存在以下情况之一：（1）近期发生过ACS；（2）复发的ASCVD事件；（3）冠状动脉多支血管病变；（4）心、脑、外周血管床ASCVD；（5）LDL-C ≥ 4.9 mmol/L （190 mg/dl）；（6）糖尿病。LDL-C靶目标：LDL-C<1.4 mmol/L（55 mg/dl）或降幅>50%。
2020年中华医学会心血管病学会（Chinese Society of Cardiology，CSC）制订的《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》也提出了一个超高危ASCVD人群的概念。CSC定义的超高危ASCVD为严重ASCVD事件≥ 2次或1次严重ASCVD事件合并危险因素≥ 2个。严重ASCVD事件包括近期发生过ACS（既往12个月内）、心肌梗死史（12个月上）以及缺血性卒中史、有症状的外周血管疾病（既往接受过血运重建或截肢）。危险因素包括多血管床病变（冠状动脉、脑动脉和外周动脉同时存在2~3处有缺血症状的动脉病变）、早发冠心病（男性<55岁、女性<65岁发病史）、家族性高胆固醇血症或基线LDL-C > 4.9 mmol/L、既往有冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗史、糖尿病、高血压、慢性肾脏病（3/4期）、吸烟以及最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C仍≥ 2.6 mmol/L。LDL-C治疗靶目标：LDL-C< 1.4 mmol/L（55 mg/dl）且降幅>50%。
CCEP与CSC血脂管理共识/建议对超高危ASCVD人群定义及LDL-C治疗的靶目标略有差别。CCEP的LDL-C治疗靶目标为LDL-C< 1.4 mmol/L或降幅超过50%，而2020年CSC的LDL-C靶目标则是LDL-C<1.4 mmol/L且降幅超过50%。
此外，2020年中国医师协会（Chinese Medical Doctor Association，CMDA）制定了《急性冠状动脉综合征患者血脂管理临床路径专家共识》，LDL-C治疗的靶目标为LDL-C<1.4 mmol/L，但未提到降幅。当时考虑的是，中国的ACS患者LDL-C一般都是非常高的，如果能达到LDL-C<1.4 mmol/L的治疗目标，它的降幅也基本达到50%。
根据临床循证医学证据，LDL-C越低越好，国内和国外指南（包括专家共识）均明确了治疗的靶目标。但早期的中国疾病预防控制中心回顾性调查数据显示，中国LDL-C升高的ASCVD患者当中，接受降脂治疗率非常低。例如，就极高危ASCVD的患者来讲，接受降脂治疗的比例仅为14.5%。同时，我国超高危ASCVD的ACS患者降脂治疗的模式中，约90％为单他汀治疗，且基本都是中强度的他汀治疗。早期没有PCSK9抑制剂时，临床上为了达到治疗目标（早期的标准是LDL-C<2.6 mmol/L，2016版的中国专家共识定义为LDL-C<1.8 mmol/L），需让患者接受高强度或者最大耐受剂量的他汀治疗。但我们看到，在DYSIS-China研究中冠心病亚组结果显示，高强度他汀治疗并没有改变中国冠心病患者的LDL-C的达标率，也就是说他汀增量并不增效。中国多中心横断面研究结果同样显示，即使接受高强度或最大耐受剂量他汀治疗，仍有60%以上ACS患者的LDL-C并没有达标，这就是中国的现状。结合现状与近期指南的修改，我们感觉到单他汀治疗或联合依折麦布显然是不够的。即使给予高强度他汀，如阿托伐他汀40~80 mg、瑞舒伐他汀20 mg，联合依折麦布，LDL-C降幅能接近50%，但对于中国人来说，如此高强度的他汀治疗，可能医师不太敢开具这种处方。因为降脂治疗需要长期的管理，而亚洲人尤其中国人的他汀耐受性相对较差，可能不会坚持长久。而PCSK9抑制剂单药治疗LDL-C降幅能达到60％以上，如果再联合高强度他汀或依折麦布降幅可能会更大。既然单纯的PCSK9抑制剂能够降低LDL-C超过60%，为什么中外指南和专家共识还要强调在他汀或者依折麦布基础上使用PCSK9抑制剂呢？我们要从降脂机制来看多药联合、多环节干扰胆固醇的代谢效果。我们知道，依折麦布是通过作用于NPC1L1受体，抑制肠道也就是外源性胆固醇的吸收。他汀药物最主要的作用是在肝脏中抑制内源性的胆固醇合成，同时可以通过上调LDLR达到清除LDL-C的目的。此外，我们今天谈到的PCSK9抑制剂，也是通过抑制游离的PCSK9上调LDLR从而达到清除LDL-C的目的。也就是说，多药联合治疗是基础。所以，目前的指南也是强调联合用药，即在他汀治疗的基础之上联合用药。
在《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》中也提到了PCSK9抑制剂，但当时因为PCSK9抑制剂没有在中国上市，首推的治疗方案还是大剂量他汀＋依折麦布。而在制定2019年CCEP的血脂管理专家建议和2020年CSC的血脂管理专家共识时，因为PCSK9抑制剂在中国已经上市，所以突出强调了PCSK9抑制剂在超高危ASCVD患者中的治疗地位。总体来说，PCSK9抑制剂在欧美指南中强调的是针对极高危ASCVD患者，在最大耐受剂量他汀制剂联合依折麦布基础之上LDL-C如果仍不达标，建议使用PCSK9抑制剂。对于中国来讲，考虑到他汀制剂耐受性及增量不增效的问题，PCSK9抑制剂应用相对欧美指南可能还要超前一些。相对来说，如果使用最大耐受剂量他汀制剂而LDL-C不达标，则可以联合依折麦布，联合治疗之后如果LDL-C仍不达标，则建议使用PCSK9抑制剂。同时中国的两个专家共识还强调，如果预估最大耐受剂量的他汀联合依折麦布后LDL-C仍然不达标，那么可以在他汀治疗的基础上提前使用PCSK9抑制剂，不用等到联合依折麦布，可以直接使用PCSK9抑制剂。此外，上述两版共识建议，对于他汀耐受患者可直接在依折麦布基础上使用PCSK9抑制剂。
总体而言，目前使用PCSK9抑制剂就是为了使LDL-C达标，因为达标后会有临床获益。无论是欧美指南中的极高危或者极高风险的ASCVD，还是中国专家共识中的超高危ASCVD，临床风险越高，PCSK9抑制剂带来的获益可能会越大。
林文华：前面付教授谈到了PCSK9抑制剂适用的是极高危或者超高危人群，ACS患者肯定属于极高危人群。那么ACS发生后什么时候风险高呢？首先，2018年AHA统计报告提示随访5年的ACS患者中死亡患者有半数在第一年死亡。其次，2018年发表在Circulation上的一篇文章分析了GRACE（Global Registry of Acute Coronary Events）研究中的46 829例ACS患者，评估ACS后6个月死亡、再次心肌梗死、卒中和大出血发生的时间，结果发现超过40％的MACE发生在最初4 d内。从这个研究可以发现，ACS前4 d是格外重要的时段，所以现在主张早干预。
正如前面付教授提到的，2019年ESC指南提到了极高危的患者LDL-C应降至1.4 mmol/L以下，如果是2年内再发事件，则LDL-C应降至1.0 mmol/L以下。回顾ODYSSEY Outcomes研究结果，单用他汀和他汀与PCSK9抑制剂联合应用对比，如果LDL-C目标定在1.4 mmol/L以下，单用他汀药物治疗达标率是17.3%，联合PCSK9抑制剂达标率是94.6%，所以，没有PCSK9抑制剂达标是困难的。如果LDL-C目标定在1.0 mmol/L以下的话，只用他汀治疗达标率是3.7%，联合PCSK9抑制剂的达标率是84%。毫无疑问，ACS患者需要使用PCSK9抑制剂，并于住院期间就要用，要尽早用。ODYSSEY Outcomes研究在最大耐受剂量他汀＋依折麦布仍未达标的近期ACS患者中，1:1随机分配到alirocumab组和对照组，alirocumab组降低了约15％的MACE，还观察到全因死亡率降低的趋势（15％）。在其亚组里，如果是多血管床病变的患者，如心血管、脑血管及外周动脉血管3个部位血管床病变的患者，MACE风险下降36%，所以越高危的患者获益越大。
第二个是应用时长的问题。2018年发表在Journal of the American College of Cardiology上的一篇综述描述了脂蛋白对心血管疾病风险的累积效应，提到累积的LDL-C暴露量是由年龄× LDL-C得来的。累积LDL-C暴露量超过5 000的阈值，心肌梗死的累积终生风险就超过1%；累积LDL-C暴露量超过8 000的阈值，心肌梗死的累积终生风险就增长为5%，而5％的发病率是较高的。举例来说，如果LDL-C为125 mg/dl，8 000÷125=64，那么在64岁时发生心肌梗死的风险就达到了5%，发病几率就非常高；如果LDL-C控制在80 mg/dl，8 000÷80=100，就是100岁时发生心梗的风险达5%。所以较低的LDL-C累积暴露可以减缓斑块的进展，延缓心肌梗死等ACS的发生。
向定成：这次我们所讨论的问题很有价值，主要是因为这些问题都跟临床结合的比较紧密，涉及当前怎么用、在临床上该怎么选择的问题。但同时也应该看到，跟他汀药物相比，截至目前PCSK9抑制剂的临床研究还是相对较局限的，已经完成的这几项研究还不能完全回答我们今天讨论中要回答的问题。未来要探索或者进一步研究的问题其实很多，比如大家看到的这几个共识都有一个共同的特点，就是充分肯定了胆固醇在ASCVD中的地位。胆固醇占据ASCVD的核心地位，这一点是非常明确的，所以降胆固醇治疗是ASCVD防治的核心话题。
尽管中国还没有更新血脂防治指南，但不同学术组织发布的共识正是基于国内外专家们的观点和上述临床试验的结果，结合国外的指南变迁而制定。从发布的这几个共识来看，尽管在细节上存在一些差异，但总体来看都对当前主要的临床问题给出了明确的建议，让临床医师不至于感到无所适从，这对中国临床医师们进一步做好超高危患者的胆固醇管理是至关重要的。比如CMDA发布的共识中包含了3个条理清晰的临床路径图，可操作性很强。尽管如此，我们也要清醒地看到，关于PCSK9抑制剂在临床应用中还有许多问题亟需回答，包括但不限于以下几个方面。
一是关于何时启动强化降胆固醇治疗问题。正如刚才林教授所提到的，我们知道ACS发病早期的风险很高，应该越早启动治疗越好。但也应该注意到ACS患者的早期风险是多因素的，胆固醇可能仅是其中的风险因素之一，早期风险可能更主要来自血栓稳定性、心肌缺血和心律失常等相关因素。尽管我们知道降低胆固醇理论上会获益，但是目前并没有足够的证据证明降得快、降得早、降幅大就一定会获益更大，因为现有的临床研究并未设计在ACS发病早期与患者病情稳定后开始降胆固醇治疗的对照研究，ODYSSEY Outcomes研究纳入的都是发病1个月到1年之间的患者，Fourier研究纳入的均为稳定的高危患者。从这个角度看，在ACS早期使用PCSK9抑制剂治疗并没有足够的研究证据支持。即使在有关他汀的众多研究中，最激进的Jupiter研究在他汀治疗后LDL-C和C反应蛋白都下降很快，但真正降低MACE是在2~3个月时才显现。因此，在ACS或住院期间快速降低胆固醇并使之达标的推荐在理论上可行且符合胆固醇核心理论的逻辑，患者胆固醇更早达标可能获益更大，但现在缺乏临床研究的证据支持。
二是关于是否可以单用PCSK9抑制剂的问题。从姚教授介绍的PCSK9抑制剂诞生的历程和宋教授介绍的临床研究过程中可以看到，该类药物在冠心病的一级预防方面已经积累了单用的证据，但在二级预防领域尤其是ACS的研究都是在他汀基础上联用与单用他汀进行的比较，因为此前已经明确了他汀可以改善ACS患者预后，受限于伦理要求，故不太可能设计PCSK9抑制剂与他汀在ACS患者中的"头对头"比较性研究。因此，目前仍缺乏在ACS患者中单用PCSK9抑制剂的证据。从理论上推测单用PCSK9抑制剂是完全可行的，因为降低胆固醇就可降低ACS患者的风险。ODYSSEY Outcomes和Fourier研究已经证实了此类药物的临床获益，一方面提供了支持单用PCSK9抑制剂的间接证据，另一方面也为未来开展"头对头"比较性研究扫清了伦理障碍。
三是PCSK9抑制剂的长期有效率和安全性问题。与他汀类药物不同，我们目前对PCSK9抑制剂的了解还十分有限，很多方面还不是很明确，包括长期应用的耐受性和安全性。尽管现有的研究已经回答了我们原来比较担心的几个问题，如对认知能力的问题等，现在看来不用太担心。但我们也应该从药物的作用机制上注意思考问题的另一方面，PCSK9抑制剂是通过增加LDL-C的清除从而降低LDL-C，他汀是抑制LDL-C的合成，两者联用的优势显然是对LDL-C代谢的双重作用，如果单用增加LDL-C清除的PCSK9抑制剂，长期使用是否会诱导LDL-C合成增加？这种可能性理论上是存在的，而且在已经完成的几项研究中也可以看到，即使PCSK9抑制剂联用他汀，LDL-C的降幅也有缓慢弱化的趋势，在用药早期LDL-C下降的非常明显，但随后2年内LDL-C在缓慢回升。这是否意味着可能存在药物耐受问题？但目前已经发表的这几项研究在观察时间上比较有限，中位数都是20个月，未来还需要更长时间的随访来回答这一问题。
四是国情和种族差异问题。刚才宋教授也提到了，在过去他汀药物的应用阶段，我们和西方发达国家之间有一些观念上的差异，在指南或共识的推荐方面也不一样，绝大多数专家也认同种族之间存在差异。中国医师几乎很少像欧美国家一样用到80 mg阿托伐他汀或者20 mg瑞舒伐他汀，大多数都在中等剂量或者常规剂量（国内认为的常规剂量通常是西方国家的起始剂量），该剂量和临床研究中使用的最大耐受剂量存在差异，这种差异会不会影响他汀和PCSK9抑制剂联合使用的效果，这些问题也需要进一步的研究来回答。
将这些临床面临的问题进行提炼，一方面是为临床医师提供一些在临床应用中应关注的问题，另一方面是希望国内也能积极开展临床研究尤其是多中心临床研究来回答这些问题，这对我们的患者、对我们的事业都有益。
付乃宽：大家可能注意到了，欧美的相关指南结合了两项大的RCT研究（Fourier和ODYSSEY Outcomes研究），其中入选的中国患者数量很少，仅600例左右。但是由于中国的特殊情况，亚洲人对他汀的耐受性远逊于欧美人。所以，在2019版的CCEP与2020版CSC血脂管理专家共识中特别指出，如果出现肝病或者疾病损伤，经评估确定为他汀（无论是任何种类或者任何剂量）不耐受的患者，建议使用PCSK9抑制剂，或者在依折麦布基础上再使用PCSK9抑制剂。目前为止，建议和共识只是指出这个方向，至于何时能够制订中国PCSK9抑制剂的指南，我想还需要中国大型多中心的RCT研究来获得循证证据。
目前神经科医生接受的LDL-C治疗目标是1.8 mmol/L，他们无法接受1.0 mmol/L的目标，因为他们有神经科的循证医学证据。不同领域的医生有不同的理解，导致不同的执行度，未来还需要真实世界当中的数据。
目前为止，PCSK9抑制剂的数据都是基于两个大型的国际RCT研究（Fourier和ODYSSEY Outcomes研究），那么真实世界中PCSK9抑制剂使用情况如何？我们普遍的经验是使用2~3次LDL-C就会下降，数据还是比较可观的。但总体来讲，PCSK9抑制剂在中国使用时间太短，缺少中国的RCT研究，仅参考欧美的指南制定了共识，目前还不能下结论。我们虽肯定它的疗效，但也不能强力推荐，所以一定要慎重使用。至于安全性，目前为止，无论Osler研究还是ODYSSEY Outcomes研究，PCSK9抑制剂的3年安全期都没有问题，3年期间它的疗效是递增的，Osler研究5年的疗效也呈递增趋势，安全性也较可靠。
总的来说，现在中国还需要累积PCSK9抑制剂的使用证据，欧美的指南还不能完全应用。
宋现涛：我特别赞同几位教授的意见。现有的PCSK9抑制剂的数据主要来自这两个大的RCT研究（Fourier和ODYSSEY Outcomes研究）。这两个RCT研究因为足够大，所以做了一些亚组分析，但是亚组分析的结果能不能推广到临床所有人群？我们要慎重对待。
对那些极高危的患者，正如付教授举的例子，心内科医师治疗时可能与神经科医师的观点发生碰撞。心内科医师对于血脂的管理更为激进，但是站在神经科医师的角度，他们认为血脂下降过低会增加脑出血的发生，他们也有相关的循证医学数据和Meta分析结果支持这一观点。
另一个需要注意的问题是亚组的分析结果有多大的说服力，或者说能否等同于整个RCT研究的最初设计终点？我们是否需要与方法学的专家探讨这些证据的支持力度？我认为还是要慎重看待这些结果。
姚启恒：在香港我们使用PCSK9抑制剂也有几年了，心内科医师很多时候主要在心肌梗死的患者中推荐使用PCSK9抑制剂。此外，我们要有推荐使用的合理观念，因为很多一线医师会根据指南推荐进行临床治疗，目前所有指南里他汀药物都是基础用药，因此，还是应该先用他汀治疗。
另外一个问题，如果他汀治疗后再发心肌梗死，或他汀治疗没达标的患者，我们应该先支持依折麦布还是立刻联用PCSK9抑制剂？欧美的指南很多时候是先加依折麦布然后考虑PCSK9抑制剂，我也想听听各位专家的意见。
向定成：姚教授这个问题在当时制定《急性冠状动脉综合征患者血脂管理临床路径专家共识》时存在比较大的争议，最早受其他因素的影响，初稿时希望把PCSK9抑制剂跟他汀药物平行推荐直接用于ACS治疗。而现在正式发布的版本依然确定了他汀药物的基础地位。我们还是应该忠实于临床研究原来的设计，就是在他汀治疗基础上获益，不能跳出临床现有的证据去假设。
但是其他方面也适当放宽，将他汀药物与依折麦布或PCSK9抑制剂联用作为同等推荐，既可以选择依折麦布也可以选择PCSK9抑制剂来跟他汀药物联合使用。尽管有一些专家会反对，认为应该先用依折麦布，达不到标准才使用PCSK9抑制剂，但是基于现有的证据，均为他汀药物治疗基础上的获益，而非在其他药物基础上无法达标才如此选择。而且现有的研究结果也支持PCSK9抑制剂降胆固醇的疗效比依折麦布与他汀联用更强，所以我想这两者之间的推荐顺序我们不需要太多担心，这个方面的证据力度不是问题。
