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根据中国相关的流行病学调查[1]，我国心力衰竭患病人群约890万，与2000年调查结果相比增加了500万。心力衰竭具有病死率高、再住院率高的特点。近几年针对心力衰竭的治疗，药物方面取得了新的进展，主要表现在某些治疗药物在全范围射血分数心力衰竭上均有较好的效果，尤其是对于射血分数降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）；同时治疗模式由"金三角"（即交感神经阻滞剂、肾素/血管紧张素系统抑制剂以及醛固酮受体拮抗剂）转向新的治疗模式。而单纯针对射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）研发的药物较少，多因3期临床试验阴性而宣告失败，对于患者总死亡率没有显著改善。本文就近几年心力衰竭药物取得的成果进行综述，旨在明确药物的治疗前景和今后心力衰竭药物的发展方向。
PARAGON-HF研究[2]纳入全球多个医学中心共4 822例纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅱ~Ⅳ级的射血分数>45%的心力衰竭患者，以缬沙坦作为对照组，探究血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ANRi ）类药物沙库巴曲缬沙坦对于该类心力衰竭患者预后的影响。研究结果显示，在沙库巴曲缬沙坦组中，心血管原因死亡的发生率为8.5%，缬沙坦组为8.9% [相对危险度（relative risk，RR）为0.95，95%置信区间（confidence interval，CI）为0.79~1.16，P=0.06]；心力衰竭总住院人数分别为690和797例（RR为0.85, 95% CI为0.72~1.00）。沙库巴曲缬沙坦组中15.0%的患者和缬沙坦组中12.6%的患者改善了NYHA心功能分级，两组肾功能恶化率分别为1.4%和2.7%。因此，PARAGON-HF研究认为沙库巴曲缬沙坦不能降低射血分数≥ 45%的心力衰竭患者因心力衰竭和心血管疾病导致的死亡和住院风险。而Solomon等[3]在预先设定的汇总分析中，合并了PARADIGM-HF[左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤ 40%，8 399例]和PARAGON-HF （LVEF ≥ 45%，4 796例）的数据，结果发现总体上沙库巴曲缬沙坦优于肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂，与肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂单药相比，沙库巴曲缬沙坦的治疗效果因LVEF而异，尤其对于因心力衰竭住院的患者，治疗获益或可扩展至轻度HFrEF患者。在PARAGON-HF研究的基础上，PARALLAX研究[4]进一步发现LVEF>40%的心力衰竭患者中，沙库巴曲缬沙坦治疗在12周时N末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）较基线下降18%，而对照治疗组NT-proBNP仅较基线降低2%。值得注意的是，沙库巴曲缬沙坦治疗组降低NT-proBNP水平的优势在4周即达显著差异。因此，在HFpEF没有强有力的治疗药物的情况下，沙库巴曲缬沙坦是众多治疗药物中优先选择的药物。
HFrEF的病理生理学同质性强，因此沙库巴曲缬沙坦在HFrEF中应用的证据已经非常充足，在心力衰竭相关的指南、专家建议或共识中已经将其作为HFrEF的首选，真实世界的数据支持ARNi替代血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI ）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB ）可进一步降低HFrEF患者死亡率和发病率[5,6]。但是HFpEF的病因学、病理生理学、病理学等均存在较强异质性，因此治疗差异较大，某种药物很难获得统一的效果。基于沙库巴曲缬沙坦在PARAGON-HF研究中存在缓解患者心力衰竭恶化导致住院和紧急心力衰竭就医方面的疗效，2021年2月美国食品药品监督管理局心血管和肾脏药物顾问委员会批准其在HFpEF患者中应用，成为全球首个在全范围射血分数心力衰竭中取得适应证的药物。但是，沙库巴曲缬沙坦在HFpEF不同临床亚型、病理生理亚型、病因亚型等方面的作用还需要进一步研究。《舒张性心力衰竭早期防治专家建议》[7]中指出沙库巴曲缬沙坦通过改善心肌细胞环磷酸鸟苷-蛋白激酶G信号通路可以作为HFpEF的治疗药物。
低血压是沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭治疗中的不良反应，在心力衰竭用药时需要注意。不过以沙库巴曲缬沙坦良好的降压能力，其高血压适应证也于2021年6月在我国正式获批。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，从而保护肾脏、减少容量，在心力衰竭中也有所获益。目前在我国上市的有恩格列净、卡格列净和达格列净，而国外还包括索格列净（SGLT1/2抑制剂）。由于药品说明书修改适应证难度大，我国批准用于HFrEF患者降低心力衰竭不良事件的只有达格列净。基于CANVAS Program[8]、CREDENCE [8]、EMPEROR-Reduced[9]及DAPA-HF[10]等研究，SGLT-2抑制剂已经成为HFrEF治疗中不可或缺的一环，从曾经的"金三角"转变为"心四联"治疗模式（β受体阻滞剂、ARNi/ACEI/ARB、醛固酮受体拮抗剂以及SGLT-2抑制剂），但是其在HFpEF中的效果仍在探索中。目前，《中国心力衰竭诊断与治疗质量评价和控制指标专家共识》[11]提出，对于HFrEF患者在12个月内的门诊药物处方中至少应有1次SGLT-2抑制剂使用记录，包括达格列净和恩格列净；对于合并糖尿病的HFrEF患者，在12个月内的门诊病历或药物处方中，至少应有1次SGLT-2抑制剂使用记录，包括达格列净、恩格列净和卡格列净等，暂无关于HFpEF的SGLT-2抑制剂使用建议。加拿大心脏学会与加拿大心力衰竭学会对2017年加拿大心力衰竭指南进行了部分更新，对于不合并糖尿病的LVEF ≤ 40%的轻中度心力衰竭患者，推荐应用SGLT-2抑制剂（如达格列净）以缓解心力衰竭症状、改善生活质量，并降低住院与心血管死亡风险（有条件推荐，高质量证据）[12]。对于不伴糖尿病的HFrEF患者，之所以做出有条件推荐，是因为此类药物在加拿大尚未被正式授予作为治疗心力衰竭的适应证。根据最新出版的2021年欧洲心脏学会急性和慢性心力衰竭的诊断和治疗指南[13]中的推荐，SGLT-2抑制剂已经作为慢性HFrEF患者治疗的一线用药，"心四联"的治疗模式已经明确。
第93届美国心脏协会科学年会中，索格列净治疗糖尿病合并失代偿性心力衰竭患者的最新研究SOLOIST-WHF研究[14]结果提示，索格列净可以绝对降低25.3%成年患者的主要终点事件发生率，相对降低率为33.2%；在亚组分析中还看到无论对于HFpEF还是HFrEF，应用索格列净均可减少终点事件的发生，但是在HFpEF患者中效果更好。EMPEROR-Preserved研究[15]的3期临床试验包括5 988例HFpEF患者，试验的主要终点为出现第一次心血管死亡或者因为心力衰竭住院所需的时间，目前研究者于2021年7月6日宣布其结果概要，表示试验达到临床终点，使得恩格列净可能成为目前唯一一个能够降低伴或不伴有糖尿病的HFpEF成人患者心血管死亡或因心力衰竭住院风险的药物。2021年欧洲心脏病学年会上，EMPEROR-Preserved研究[16]最新结果显示，在中位随访26.2个月期间，恩格列净组2 997例患者中的415例（13.8%）和安慰剂组2 991例患者中的511例（17.1%）发生了主要结局事件[风险比（hazard ratio，HR）为0.79，95%CI为0.69~0.90， P<0.001]，这是一个"具有临床意义的差异"，让恩格列净成为首个被大型随机对照试验证实的可有效降低HFpEF患者心血管死亡/心力衰竭住院风险的药物。
炎症是HFpEF发生发展的重要机制，SGLT-2抑制剂可以从多种机制抑制心肌细胞炎症的程度，其保护作用独立于降低钠离子[17,18,19]。从目前的趋势来看，SGLT-2抑制剂作为全范围射血分数心力衰竭的治疗已经成为可能，甚至独立于糖尿病引起的心肌病、氧化应激、炎症等，通过降糖、降钠、减容及抑制炎症等多个途径，在心力衰竭的急性期或慢性期均有治疗靶点。
氧化应激和炎症导致内皮功能紊乱降低一氧化氮的生物利用度，导致可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）激动剂激活不充分，因此调节sGC成为心力衰竭治疗的一个潜在靶点。维利西呱属于sGC激动剂，通过一个与一氧化氮无关的结合位点直接刺激sGC，增强了环单磷酸鸟苷（cyclic guanosinc monophosphat，cGMP）途径，通过稳定一氧化氮与结合位点的结合，使sGC对内源性一氧化氮敏感，由此改善心肌和血管功能，预防甚至逆转左心室肥厚和纤维化，减缓心室重构，并通过全身和肺血管舒张减少心室后负荷。VICTORIA研究[20]纳入NYHA Ⅱ~Ⅳ级、LVEF<45%的心力衰竭患者，结果发现，主要终点（心血管原因死亡或第一次因心力衰竭住院的复合终点）发生率维利西呱组为35.5% （33.6例/100人年），安慰剂组为38.5% （37.8例/100人年），维利西呱组主要终点事件风险降低10% （P=0.02），为恶性心力衰竭患者提供了新的治疗途径，对病情恶化的HFrEF患者长期药物治疗带来了新的期望与曙光。VICTORIA事后队列研究[21]显示，纳入的HFrEF患者中入组随机分组时存在贫血，当其血红蛋白≤ 150 g/L时，血红蛋白越低，心血管死亡、心力衰竭住院及全因死亡率越高，同时在该研究中与安慰剂相比，服用维利西呱的受试者血红蛋白下降更明显，但是与主要临床终点事件无关，具体造成贫血的机制不明。
SOCRATES-PRESERVED研究[22]结果显示，与安慰剂相比，HFpEF患者接受维利西呱各剂量治疗12周未改变主要疗效指标NT pro-BNP水平及左心房容积，但维利西呱高剂量组（10 mg组）堪萨斯城心肌病患者生活质量量表（Kansas city cardiomyopathy questionnair，KCCQ）评分显著改善。VITALITY-HFpEF研究[23]显示维利西呱对HFpEF患者在生活质量及运动耐量改善上没有明显获益，而CAPACITY-HFpEF研究[24]显示sGC激动剂praliciguat虽然耐受性良好，但对主要有效性终点混合静脉血氧分压（venous partial pressure of oxygen，pVO2）及预先设定的结局参数均没有影响，相关荟萃分析[25,26]显示维利西呱与安慰剂在6 min步行试验、KCCQ或严重不良事件之间差异无统计学意义，而在HFrEF中的荟萃分析却显示口服sGC激动剂能够降低HFrEF患者的心力衰竭住院率。基于此，Emdin等[27]认为目前最大的问题是沙库巴曲缬沙坦和维利西呱在HFrEF中的联合应用对HFrEF的预后影响以及维利西呱对HFpEF的治疗效果。因此，虽然sGC激动剂在药理作用上能够抑制炎症，增加心肌舒张作用，但是就目前结果来看，其应用至全范围射血分数心力衰竭患者的前景并不乐观。
心脏肌球蛋白激动剂可以与肌球蛋白的催化域结合，可在不影响心肌细胞内钙浓度或心肌耗氧量的情况下增加心肌收缩力，提高心脏功能，在理论上能够提高HFrEF患者的心功能。COSMIC-HF 2期临床试验[28]已经显示，通过药代动力学指导的奥卡替美酯剂量能够达到改善心脏功能和减少心室直径的血浆浓度。GALACTIC-HF研究[29,30]显示，奥卡替美酯对近期存在心力衰竭事件的HFrEF患者可以降低LVEF ≤ 35%的有症状慢性心力衰竭患者心力衰竭住院或心血管死亡的主要复合终点事件风险（HR为0.92，95%CI为0.86~0.99；P=0.03 ），但对次要终点事件（心血管死亡、症状改善评分、首次心力衰竭住院及全因死亡）没有显著影响，从上述结果看，奥卡替美酯对于LVEF ≤ 35%的有症状慢性心力衰竭患者略微有所获益，进一步分析发现，当患者的基线LVEF<28%时，使用奥卡替美酯治疗的患者主要终点事件的改善更为明显，较安慰剂下降了16%，提示该药对LVEF较低的患者有更大疗效。但是，相关公司已经终止新型心肌肌球蛋白激活剂的研发，说明了其应用前景受到质疑。根据我国国情分析，作为一种心力衰竭治疗药物，上市后的价格与HFrEF获益不成正比，在我国应用前景不大。
2021年1月，美国心脏学会（American College of Cardiology，ACC）更新了优化HFrEF治疗决策路径专家共识[31]，分别从如何改善指南指导的药物管理和治疗（guideline-directed management and therapy，GDMT ）、如何应对挑战以及如何加强管理3个方面共10个关键问题进行了概述，并阐述了药物治疗的选择和使用。在上述共识中，还是强调使用药物目标剂量达到最佳治疗效果。在我国相关共识[11]中提到，中国HFrEF患者出院时β受体阻滞剂使用率为79.1%，较10年前有明显提升，但基层医院的HFrEF患者中β受体阻滞剂的使用情况仍然不理想，这种情况同样表现在肾素-血管紧张素-醛固酮受体拮抗剂的使用，因此加强对于基层医院的HFrEF治疗管理至关重要。过去一直沿用的"5步"心力衰竭治疗临床路径为：既往首先应用ACEI/ARB（第1步），增加β受体阻滞剂（第2步），加用醛固酮受体拮抗剂（第3步），在可耐受的情况下改用沙库巴曲缬沙坦（第4步），最后加用SGLT-2抑制剂（第5步）。2021年上半年，心力衰竭领域著名专家McMurray和Packer[32]提出了改进意见，认为可以首先应用β受体阻滞剂和SGLT-2抑制剂（第1步），加用沙库巴曲缬沙坦（第2步），最后增加醛固酮受体拮抗剂（第3步），将治疗路径进一步优化。而最新的欧洲指南已经将"心四联"治疗方案作为一线治疗方案，没有规定具体孰先孰后[13]。因此，药物治疗是HFrEF治疗的基石，GDMT是基础，而调整用药路径有助于提高获益，缩短达到目标剂量的时间。
从目前来看，HFrEF治疗十分乐观，以沙库巴曲缬沙坦、SGLT-2抑制剂为代表的心力衰竭领域治疗药物显著提高了HFrEF的获益，降低了心力衰竭住院率和心血管死亡率。但是在HFpEF领域，由于诊断标准的异质性、HFpEF患者本身的病因以及病理生理的异质性，除恩格列净外，暂无降低硬终点的临床结果。但是，就目前来看，"心四联"的模式在HFpEF同样适用，更加期待真实世界中HFpEF治疗效果。因此，针对不同类型的心力衰竭患者，选择合适的药物，按照GDMT进行治疗，同时个体化优化药物路径是心力衰竭治疗的基础。在最新的心力衰竭通用定义[33]中依旧按照LVEF对心力衰竭患者进行分类，且提出了LVEF恢复的心力衰竭，但始终无法明确HFpEF的亚型。最近由我国学者葛均波提出的HFpEF新的病因及病理生理学5种亚型[34]，对今后的HFpEF可能有所指导，其临床意义和对未来HFpEF研究的影响我们在相关评述中已有所阐述[35]。与国外心力衰竭治疗相比，我国需要积累更多的中国经验，探索中国心力衰竭人群的特点与对药物治疗的反应。
