版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
冠状动脉钙化病变（coronary arterial calcification，CAC）是冠状动脉粥样硬化的重要标志物，与炎症活动程度密切相关[1]。ACUITY和HORIZONS-AMI研究显示，1/3因急性冠状动脉综合征行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者冠状动脉造影提示为中重度钙化病变[2]。除传统的动脉粥样硬化因素外，酒精性与非酒精性脂肪肝、大气污染物浓度、血浆前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型（proprotein convertase subtilisin/kein type 9，PCSK9）水平也被证实与CAC的发生显著相关[3,4,5,6]。多项大规模前瞻性队列研究表明，CAC的存在和程度与冠状动脉粥样硬化斑块负荷及未来心脏事件的发生密切相关[7,8,9,10,11,12]，是冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）患者未来发生不良心血管事件的预测因子[13]。由于发病机制不明，目前仍缺乏有效的药物治疗方法，PCI是当下处理CAC的重要手段，但是由于操作难度大和术后风险增加等因素导致患者的预后情况不尽理想[1,3,4]。
CAC与异位成骨有关，是钙化物质在冠状动脉壁的病理性沉积[3,4]。根据钙化沉积部位可将其分为内膜钙化和中膜钙化[6, 14]，二者的发生机制不同，主要由局部环境因素决定[15]。由于内膜钙化主要来源于动脉粥样硬化斑块，因此又称为动脉粥样硬化钙化，与动脉粥样硬化共有多种危险因素，如年龄、性别、种族、高血压病史、血脂异常、糖尿病史和心脏病家族史。内膜钙化与软骨化生相似，其中近90%的软骨样细胞起源于骨髓。而中膜钙化主要为中膜的血管平滑肌细胞成骨软骨分化，不一定发生在粥样硬化斑块附近，与糖尿病、慢性肾脏疾病、钙磷代谢紊乱等慢性全身性疾病有关[16,17,18]。
具体的发病机制尚不明确，主要涉及炎性反应刺激与钙磷代谢失衡两个方面[3,19,20]，这与CAC多见于代谢紊乱的人群这一特点相符。现已提出4种可能的机制：（1）动脉粥样硬化炎症细胞凋亡释放凋亡小体和坏死碎片，成为磷酸钙晶体成核位点；（2）基质囊泡释放原位或循环成核复合物作为钙盐复合物结晶化位点；（3）钙化抑制因子减少；（4）血管平滑肌细胞或周细胞成骨分化[3,4]。微小RNA（micro-RNA，mi-RNA）、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP ）、基质γ-羧基谷氨酸蛋白（matrix γ-carboxy glutamic acid protein，MGP）、核因子κB受体活化因子配体/骨保护素通路等也是目前的研究方向[4, 17]。
虽然当前研究主要认为炎症贯穿CAC发生的全过程，但是在钙化的形成与进展过程中可能有多种刺激因素，且随斑块的发展阶段及周围环境的不同而改变[19]。目前钙化与炎症、CAC与动脉粥样硬化进展之间的互相作用仍存在争议，不同的研究之间并不一致[6,19,20,21,22]。
根据CAC的大小可分为微钙化（直径>0.5 μm）、斑点状钙化（直径≤ 2 mm）、碎裂型钙化（直径为2~5 mm）与弥漫性钙化（直径≥ 5 mm的连续钙化）。其中前两者统称为"点状钙化"，后两者可定义为"显著钙化"，与斑块稳定性密切相关[23]。
CAC最早表现为病理性增厚的内膜上的微钙化，而后逐渐聚集形成斑点状钙化[6, 19]。在这个过程中由于钙化与非钙化斑块部分生物力学的改变，微钙化会改变应力分布并增加局部应力，极易在冠状动脉血液压力的持续作用下发生破裂[17, 19]，这与多项研究显示点状钙化是不稳定斑块的标志相符，与斑块易损性和进展相关[4, 24,25,26]。后期点状钙化可进一步扩散到坏死核心、细胞外基质和斑块帽部，形成显著钙化[3]。此时显著钙化斑块韧性增加，不易破裂，与整体斑块负荷相关[6, 17]。
冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）是评估CAC最常用的影像学手段，敏感度不高，且提供的信息有限。血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）与光学相干层析术（optical coherence tomography，OCT）作为腔内影像学方法弥补了CAG的不足，在识别CAC时敏感度和特异度更高，能够更加准确地评估斑块性质及斑块负荷。研究显示，CAG仅能发现38%的钙化病变，而IVUS/OCT可发现73%的钙化病变。
CAG是通过X线在注射造影剂之前对冠状动脉进行多角度透视，将沿血管走行的密度不均的高密度阴影视为CAC。CAG评估CAC的敏感度和特异度分别为48%和89%，对于严重钙化病变特异度可达98%[27]。但是CAG只能显示管腔的二维结构，很难对逐渐发展深入管壁的CAC进行成像，且受到设备分辨率、解剖结构重叠等影响，因此CAG在显示冠状动脉钙化及定量分析方面局限性较大。
CAG上可见的钙化病变通常分为：（1）无钙化；（2）轻度钙化：只有在心脏搏动时看到淡而模糊的高密度阴影，心脏不搏动时完全看不到钙化阴影的存在；（3）中度钙化：在心脏搏动时较容易看到较清晰的高密度阴影；（4）重度钙化：在心脏搏动和不搏动时均可看到清晰的高密度阴影。
IVUS对指导CAC的治疗具有重要作用，通过将装有高频超声换能器的导管置入冠状动脉腔内进行横断面实时成像，能够直接显示管腔及管壁各层的组织学结构。在IVUS上，CAC表现为伴有声影的强回声区，其诊断CAC的敏感度为90%，特异度为100%，分辨率为100~200 μm[27]。但是IVUS无法穿透钙沉积物，还会受到声影的干扰，因此IVUS只能测量CAC的长度与角度，无法判断钙化厚度，可能导致斑块负荷被低估。对于严重狭窄和成角等钙化病变，IVUS导管无法通过病变血管段对钙化病变进行评估。另外，根据组织的频谱射频信号分析建立的虚拟组织学血管内超声（virtual histology intravascular ultrasound，VH-IVUS）可将不同性质的病变标记为不同颜色，并对病变成分进行定量测量。
根据钙化在IVUS图像上血管内壁的分布位置，可分为3种类型，即内膜钙化、基底膜钙化和混合钙化。根据钙化病变累及血管腔的范围，将钙化病变分为Ⅰ~ Ⅳ级：（1）Ⅰ级：钙化范围< 90°；（2）Ⅱ级：钙化范围为91°~180°；（3）Ⅲ级：钙化范围为181°~270°；（4）Ⅳ级：钙化范围≥ 271°[27]。级别越高，钙化病变越严重。
OCT采用近红外光纤成像，具有分辨内皮下各种动脉粥样硬化成分的能力，如脂质含量、纤维帽和微钙化，其空间分辨率可高达10~20 μm，是IVUS的10倍左右。钙化斑块在OCT图像上具有低背反射和低衰减的特性，通常表现为边缘锐利的低信号或不均匀区域。其诊断钙化病变的敏感度为96%，特异度为97%。相比于IVUS，OCT能够评估CAC的面积、体积、厚度和深度等，但由于近红外光穿透能力与脂质成分干扰所限，无法评估管壁深层钙化及脂质后方的钙化。
Fujino等[28]采用OCT钙化积分系统对钙化进行评估：当最大钙化角度>180°时为2分，≤180°时为0分；钙化厚度>0.5 mm时为1分，≤ 0.5 mm时为0分；钙化长度>5 mm时为1分，≤ 5 mm时为0分。该研究表明，当该钙化积分为4分时，支架平均膨胀率只有69%。当OCT提示为钙化结节等特殊类型或钙化病变最大钙化角度>180°，最大钙化厚度>0.5 mm，钙化长度>5 mm时，建议行冠状动脉斑块旋磨术对病变进行充分预处理。
虽然前述的有创性评估方法对于CAC的评估较为准确，但是对于无症状的CAC患者来说，非侵入性的影像学手段是更好的选择。
CTA是目前广泛用于检测和量化评估CAC的重要非侵入性工具，能够多角度显示冠状动脉主干及主要分支的病变并评估CAC程度。一般认为CT值>130 HU的病变为钙化病变。其检测CAC的敏感度相比CAG显著提高，可达到90%，但是无法检出直径过小的点状钙化[27]。
第一个用于定量评估CAC的工具是Agatston评分，目前广泛应用于预测无症状及有症状人群未来心血管事件发生的相对风险，被证明与冠状动脉粥样硬化负荷的组织学表现密切相关。当Agatston积分>100分时，CAG证实冠心病（狭窄>50%）的敏感度为95%，特异度为79%；当Agatston积分为0分时，排除冠心病（狭窄> 50%）的阴性预测值可达到96%~100%。
离子F-18氟化钠（18F-NaF）被认为是钙化活性过程中最敏感的标志，被认为与代谢活性较高的钙化斑块及进展中的微钙化密切相关。在高分辨率的PET辅助下，可以准确定位至目标斑块，有望成为早期识别钙化病变和提高冠状动脉钙化积分预测能力的新方法。
研究显示，在评估急性心脏事件时，相比于管腔狭窄程度，斑块的性质将有助于预测后续的斑块破裂与血栓形成，明确斑块类型是否为钙化病变以及病变的严重程度十分重要。另外，冠状动脉性心脏病的病理学特点为冠状动脉管腔狭窄或闭塞，导致心肌供血不足从而发生缺血缺氧甚至坏死，因此冠状动脉的管腔狭窄程度是指导后续治疗的关键。目前CAG是诊断冠状动脉狭窄的"金标准"[29]，通常由目测评估或定量冠状动脉造影（quantitative coronary angiography，QCA）测定，可以对单支血管及分叉血管进行测量。根据狭窄程度可分为：（1）无狭窄；（2）轻度狭窄：狭窄程度<50%；（3）中度狭窄：狭窄程度为50%~75%；（4）重度狭窄：狭窄程度>75%[30]。IVUS也能够提供管腔狭窄的相关信息。有研究显示，冠状动脉狭窄程度越高，通常伴有钙化的概率也越大[28]。但是斑块钙化程度与狭窄程度之间并非线性关系。
国内外研究均提示冠状动脉斑块性质将显著影响罪犯血管的管腔狭窄程度。钙化斑块因其较为稳定的特点，对于管腔狭窄的影响可能较小，但目前的研究结果并不一致[31]。总的来说，冠状动脉狭窄程度越高，伴有钙化的概率也越大。但是严重钙化病变并不代表着管腔严重狭窄[28]。
庄燕波[32]在回顾了108例糖尿病患者时发现，基于CAG的轻、中、重度冠状动脉狭窄患者间经CTA评估的钙化病变程度存在统计学差异。冠状动脉狭窄程度越高，钙化程度反而降低，非钙化、混合斑块等不稳定斑块比例升高。陈鹏[33]也通过同样的影像学方法发现了类似的结果，狭窄血管的钙化斑块发生率显著低于非狭窄血管，且在重度狭窄血管中钙化斑块发生率显著降低。但是冉勇和王运兰[34]却发现随着狭窄程度增高，钙化斑块体积逐渐增大，钙化积分逐渐升高。腔内影像学也提供了类似的证据。Kwon等[35]通过VH-IVUS发现管腔狭窄程度与钙化程度可能有正相关性。
Sangiorgi等[36]提出冠状动脉重塑是导致冠状动脉钙化与对应管腔狭窄之间缺乏线性相关的重要原因。随着斑块发展，机体将主动调节扩张血管的外弹力层，通过增加血管外径，维持冠状动脉通畅与血流灌注，即冠状动脉正性重塑，此时钙化病变多为微钙化或点状钙化[37]。随着斑块增大和钙盐沉积，冠状动脉壁将逐渐失去弹性，丧失重塑功能。当管腔的扩张范围超过初始面积的40%后，血管的扩张能力将下降，发生负性重塑。另外，中膜钙化可能会提前负性重塑的过程[18]。
非钙化斑块及混合斑块的成分相对复杂而且稳定性较差，极易碎裂堵塞血管，从而导致管腔狭窄。非钙化斑块及混合斑块的成分相对复杂而且稳定性较差，极易碎裂堵塞血管，从而导致管腔狭窄。Wieringa等[38]通过对CTA提示为非钙化病变的斑块进行了OCT评估，得到了相似的结论。该研究发现，非钙化斑块多为进展期斑块，稳定性较差。随着动脉粥样硬化的病程延长，钙化斑块作为动脉粥样硬化的晚期病变，稳定性反而有所提高。另外，在不同的斑块类型中，显著钙化相比于点状钙化更加稳定，发生脱落栓塞的可能性也随之下降。但是此时的钙化斑块多为长期积累所致，体积较大，病变血管段也可能表现为严重狭窄。
不可否认的是，在判断钙化程度与管腔狭窄程度时无法完全排除检测技术对于准确性的影响。目前文献报道主要使用CAG与CT评估钙化程度，而CAG无法检测出冠状动脉壁上的点状或小片状钙化斑块[38]，CT则会受到管壁上弥漫性斑块对于造影剂充盈的影响。Johnson等[39]的研究提示，在钙化斑块附近，由于运动伪影及分辨率的影响，CT可能会高估钙化斑块的负荷。高分辨率的OCT、IVUS及PET更有助于准确判断钙化的严重程度。
在评估管腔狭窄时，国外许多研究表明CAG在评估严重钙化的冠状动脉狭窄程度时局限性较大，特别是对于有严重钙化病变的血管[40]。而且，CAG为有创性操作，具有一定的风险。目前有多项研究显示CTA与双源CT （dual source CT，DSCT）与CAG一致性较好，判断管腔狭窄程度的敏感度较高，能够动态提供周围组织和斑块的形态学特征，是无创化定量评估管腔狭窄的有效手段[34, 41,42,43,44,45]。冉勇和王运兰[34]的研究也证实了钙化斑块是影响DSCT评估血管狭窄程度的重要因素。由于钙化斑块的容积效应，DSCT可能高估或无法准确评估冠状动脉的狭窄程度。但是，冠状动脉病变患者大多具有临床表现不典型和冠状动脉病变程度表现差异较大等特点，腔内功能学评估方法能够明确狭窄是否具有功能学意义，从而指导进一步治疗。目前常用的功能学评估方法有使用腺苷的血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）等[46]。有研究显示，CTA联合FFR可以更加准确地评估血管狭窄程度[47]。因此，未来还需要通过联合不同影像学评估手段得到更可靠的研究结果。
Sattler等[38]的研究提示CAC的钙化程度将影响冠状动脉的舒张功能与管壁顺应性，从而影响管腔的狭窄程度。FFR为心肌最大充血状态下，狭窄远端冠状动脉内平均动脉压与冠状动脉口部主动脉内平均动脉压之比，能够特异性地反映冠状动脉功能学意义上的狭窄程度[48]。FFR的值越小提示冠状动脉的功能学狭窄程度越严重。Sattler等[38]在回顾了200例患有单个中等程度狭窄的缺血性心脏病患者后发现，在微小钙化或者没有钙化的病变中，血管的解剖狭窄程度越重，FFR提示的功能学狭窄程度越严重，二者之间具有相关性。但是在严重钙化病变处失去了这种相关性[38]。这可能是因为CAC虽然将会系统性降低钙化病变处血管的舒张功能，但是钙化程度较低的病变血管管壁顺应性相对较好，此时冠状动脉管腔狭窄程度与冠状动脉的血管功能之间仍然保留一定的相关性。但是随着斑块负荷增加，严重钙化病变将进一步影响病变血管段的舒张功能。另外一项研究也表明随着钙化程度增加，FFR与血管狭窄程度的相关性逐渐下降[49]。这两项研究虽然可能受到血管对舒张药物反应的影响，但在一定程度上反映了钙化程度会影响病变血管的舒张功能，从而影响管腔直径。这个推测在Johnson等[49]的研究中得到了证实，在无钙化或钙化程度较低的冠状动脉中，狭窄程度≥ 70%的病变具有血流动力学意义的阳性预测值为71%，而在钙化严重的动脉中仅为54%。
目前可以通过多种影像学手段评估冠状动脉的钙化程度，但是钙化的严重程度不能很好地反映病变管腔的狭窄程度，可能会受到钙化病变本身解剖特点与评估手段所限，因此未来需要结合影像学方法与功能学检查进一步明确钙化程度的临床意义。
