2002年，Cribier等[1]实施了世界第一例经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR ），由此，心脏瓣膜病经导管介入治疗突破瓶颈，正式拉开了心脏瓣膜介入时代的序幕。实际上，在TAVR之前，经导管肺动脉瓣置换术（transcatheter pulmonary valve replacement, TPVR）于2000年由Philipp Bonhoeffer教授首次报道[2]，但由于患者多为法洛四联症术后患者，发病率不高，未得到广泛关注。继主动脉瓣之后，经导管二尖瓣、三尖瓣介入治疗也迅猛发展，国内外创新器械研发呈井喷之势，让创伤大、高风险的传统外科手术逐渐向微创、低风险的经导管介入手术转化。近20年的发展可谓日新月异，掀起了继冠状动脉介入治疗后心脏介入领域的又一次革命。我们对心脏瓣膜疾病经导管介入治疗的发展现状进行阐述，并预测心脏瓣膜全介入时代一定会到来。
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2002年，Cribier等[1]实施了世界第一例经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR ），由此，心脏瓣膜病经导管介入治疗突破瓶颈，正式拉开了心脏瓣膜介入时代的序幕。实际上，在TAVR之前，经导管肺动脉瓣置换术（transcatheter pulmonary valve replacement, TPVR）于2000年由Philipp Bonhoeffer教授首次报道[2]，但由于患者多为法洛四联症术后患者，发病率不高，未得到广泛关注。继主动脉瓣之后，经导管二尖瓣、三尖瓣介入治疗也迅猛发展，国内外创新器械研发呈井喷之势，让创伤大、高风险的传统外科手术逐渐向微创、低风险的经导管介入手术转化。近20年的发展可谓日新月异，掀起了继冠状动脉介入治疗后心脏介入领域的又一次革命。我们对心脏瓣膜疾病经导管介入治疗的发展现状进行阐述，并预测心脏瓣膜全介入时代一定会到来。
TAVR发展迅速，对于重度主动脉瓣狭窄（aortic stenosis, AS）的患者，其临床适应证已拓展至外科手术高、中、低危的患者[3,4,5,6]。在2020年美国心脏协会/美国心脏病学会（American Heart Association /American College of Cardiology，AHA/ACC）瓣膜病管理指南[7,8]和2021年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会（European Society of Cardiology/European Association for Cardio Thoracic Surgery，ESC/EACTS）瓣膜病管理指南[9]中，TAVR在不同危险分层患者中获得替代外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）的Ⅰ类推荐。在欧美发达国家，TAVR的年手术量已经超过SAVR。国内复旦大学附属中山医院心内科葛均波院士团队在2018年首次提出"全患群（all comer) TAVR"的概念，预测此为TAVR发展的终极目标[10]。随着TAVR患者危险分层的淡化，我们开始更多地关注患者的年龄、TAVR解剖适应程度和技术成熟度。其中，瓣膜耐久性、重度钙化的二叶式主动脉瓣、升主动脉扩张、冠状动脉阻塞风险及单纯主动脉瓣反流（aortic regurgitation，AR）成为挑战，也是"全患群TAVR"道路上我们需要进一步探索的方向。
鉴于TAVR生物瓣膜具有有限的使用寿命，因此必须考虑患者年龄。指南推荐的年龄已逐渐降低，目前最低推荐年龄为65岁[7,9]。同时，TAVR瓣中瓣技术在手术风险增加的生物瓣衰败患者中应用，相较于二次SAVR显著降低了30 d全因死亡率和大出血发生率，并且具有较高的5年生存率[11,12,13,14]，一定程度上减轻了我们对年轻患者实施TAVR后面临瓣膜衰败的顾虑。并且，首次手术选择TAVR的患者较SAVR可以获得更大的有效瓣口面积[15]，TAVR瓣中瓣置入时发生人工瓣膜-患者不匹配（prosthesis-patient mismatch, PPM）的风险更小。
基于50岁以上外科生物瓣膜置换术后需要再次手术的患者数量小于5%的研究结果，指南将生物瓣膜选择年龄标准从之前60岁降到50岁。临床上，重度瓣膜结构损害、瓣膜相关性死亡或再次手术干预合称瓣膜衰败，TAVR瓣膜中期（5~8年）严重瓣膜结构损害的发生率为1.3%，瓣膜衰败的发生率为4.6%，而SAVR 10年生物瓣膜衰败率为5.6%[16]。5年随访结果显示，无论在高危患者群[17]还是低危患者群[18]，TAVR瓣膜耐久性都不劣于SAVR瓣膜。但是，TAVR瓣膜仍缺乏超过10年的长期随访结果，期待更远期的临床证据来进一步降低TAVR适应患者的年龄，让更多的年轻患者获益。
此外，需要注意的是，目前大多数耐久性研究的TAVR瓣膜是第一代瓣膜，未经抗钙化处理，而新一代TAVR瓣膜针对不同瓣叶材料（牛心包或猪心包）通过不同的脱细胞处理方式，来达到延缓钙化、增加耐久性的目的。还有纯聚合物材料心脏瓣膜也取得进展，其中具有代表性的生物聚合物材料是LifePlolymer，较生物瓣膜更耐用，并具有更好的抗血栓性能。
目前国内外报道的研究结果，TAVR治疗二叶式主动脉瓣（bicuspid aortic valve，BAV）狭窄，总体上与三叶瓣有着相似的手术成功率，以及30 d和1~2年的短、中期临床结局[19,20,21,22,23,24]。中国术者在TAVR治疗BAV病变方面的经验是世界领先的，我们创新的小球囊扩张策略[25]和系列球囊扩张方案[26]等技术保证了手术成功率，并进一步减少术后永久起搏器置入率。因此，由笔者团队起草，中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病专业委员会领衔共同编写的《经导管主动脉瓣置换术中国专家共识》已将BAV-AS列为适应证（极高危者无年龄要求，其他患者≥70岁，由有经验中心或团队完成）[27]。但是，具有重度瓣叶钙化和钙化性融合嵴的BAV患者，TAVR术中主动脉根部损伤和术后中至重度瓣周漏发生率，以及30 d、2年死亡率均显著增高，这提示我们必须关注TAVR的解剖适应程度，根据术前CT来进行BAV患者的TAVR危险分层[28]。此外，我们还需要关注BAV-TAVR的长期预后，毕竟BAV-TAVR更容易出现瓣膜支架"椭圆形"，可能影响瓣膜耐久性，既往有长期随访结果的早期临床试验几乎都剔除了BAV患者，因此，这一部分临床数据是缺失的，有待学者们的进一步探索。
40%的BAV患者合并升主动脉扩张（升主动脉直径≥40 mm），主动脉夹层或破裂发生率与主动脉扩张直径相关[29]，目前指南[7,9]推荐BAV合并升主动脉扩张直径≥45 mm的患者同期行SAVR和升主动脉修复。此类患者似乎不适合单纯TAVR，但值得注意的是，我们并没有BAV合并升主动脉扩张患者行TAVR术后升主动脉事件率会增加的直接证据。1年的短期随访数据显示，TAVR术后升主动脉扩张较术前都没有进展[30]。同时，长达15年的随访结果显示对还没有合并升主动脉瘤形成BAV的患者进行单纯换瓣，术后虽然升主动脉瘤形成几率仍增加，但发生主动脉夹层的几率很低，与三叶瓣患者差异无统计学意义[31]，这提示单纯换瓣术后的升主动脉扩张并不一定会带来主动脉夹层或破裂的临床结果。随着大血管腔内修复术的发展，今后TAVR联合主动脉腔内修复（endovascular aortic repair，EVAR）也许能尝试应用于升主动脉事件风险高的患者。
TAVR手术的冠状动脉阻塞风险一直以来都是具有适应证的患者无法接受手术的主要原因之一，也是一大技术壁垒，并且术后冠状动脉再介入通路也时常出现被人工瓣架和自体瓣膜阻挡的情况。随着TAVR技术成熟度的提高，国内外术者尝试用BASILICA和烟囱支架技术来解决术中冠状动脉阻塞风险的难题，并取得了不错的短期和中期随访结果[32,33,34,35]。此外，TAVR瓣膜设计也为最大程度地保留冠状动脉通路做了改进。如新一代TAVR瓣膜尽量增大瓣环上方瓣架的孔隙直径；拥有大定位件的TAVR瓣膜，瓣架短，其定位件可以依据瓣膜定位，进行窦对齐，定位件中间部分可以做到无金属结构，最大程度保留冠状动脉通路，并且定位件可以一定程度上限制自体瓣膜向冠状动脉开口的移位，降低术中急性冠状动脉闭塞的风险。但是，也存在瓣架支撑力不足、输送系统直径过大等局限性，如何改进值得我们探索。后续经股动脉入路的迭代产品[如TF-JenaValve （JenaValve公司，德国）、TF-J-valve（杰成医疗科技有限公司，中国）和HanchorValve（翰凌医疗器械有限公司，中国）]的表现值得期待。
AR的患病率比AS更高，在中国也是如此[36,37]。相较于治疗AS，既往临床数据显示治疗单纯AR时TAVR有着更低的手术成功率、更高的瓣中瓣置入率、更多的瓣周漏和更高的30 d死亡率[38]。其中，第一代TAVR瓣膜在AR患者中的整体手术成功率仅70%左右，具有可回收功能的第二代瓣膜较第一代瓣膜的成功率有明显增加，可达80%左右[39,40]，但都只能在严格筛选的解剖合适的患者中应用，并且是"off-label"的使用。随着器械的改进，在新一代的瓣膜中出现了具有AR适应证的瓣膜，包括JenaValve和J-Valve，此类瓣膜因为具有"定位件"，明显减少了瓣膜移位，手术成功率提高到90%以上[41,42]。我国自主研发的HanchorValve也属于此类，其独特分离式定位件和球扩瓣设计，可能在瓣架支撑力方面改善这类瓣膜的局限性，HanchorValve正在笔者中心开展AS和AR双适应证的探索性临床研究。
从TAVR发展历程来看，适应证不断拓展，未来TAVR必将以"全患群"为目标，向多维度发展。我们的探索方向主要集中在二个方面：一是TAVR诊疗过程的优化，二是TAVR瓣膜的创新改进。
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是发病率最高的心脏瓣膜病[36]，故而经导管二尖瓣介入治疗在TAVR之后成为瓣膜病介入领域又一高地，创新器械层出不穷，介入技术主要划分为二类，即经导管二尖瓣修复和置换。修复技术包括经导管缘对缘修复（transcatheter edge-to-edge repair, TEER）、直接或间接瓣环环缩以及腱索置入，其中TEER是最早出现（2008年），也是目前最为成熟的技术。
TEER是目前应用最广泛、证据最多的经导管二尖瓣修复术，在全世界应用超过13万例。MitraClip（雅培公司，美国）是目前国际上最成熟的TEER器械，COAPT 3年研究结果显示了对于最佳药物治疗后仍有症状的心力衰竭合并重度MR，MitraClip系统能持续、明显降低患者的死亡率及心力衰竭再住院率[43]。基于该研究结果，2020年的MR决策路径ACC专家共识中，将最佳药物治疗仍有症状的心力衰竭合并重度MR列为TEER适应证[44]。2020年ACC/AHA指南也将此列为Ⅱa类适应证[7]。在器械迭代方面，MitraClip已更新至第四代，MitraClip G4临床研究取得了优异的结果。2021年美国经导管心血管治疗学会议（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）公布了MitraClip G4最新的研究EXPAND G4。这是一项前瞻性、多中心、单臂注册研究，共入选了529例患者。器械的置入率为97.2%，手术的即刻成功率为97.4%。30 d随访时，95.9%的患者MR≤2+, 90.2%患者MR≤1+，平均压差为4.4 mmHg (1 mmHg =0.133 kPa），取得了非常好的效果。新一代的MitraClip G4较前几代产品，主要做了以下更新：（1）增加了宽夹子型号，目前共4种型号，即宽为4 mm或6 mm，长为17 mm或22 mm。宽夹子的使用，能治疗反流口宽的二尖瓣，以期降低使用第2个夹子的几率。（2) MitraClip G4增加了分别捕获功能，既往夹子的2个上夹在下放时只能同时进行，MitraClip G4可以实现分别进行。（3）MitraClip G4简化了40%的器械准备步骤，其解离步骤也已经向一键解离靠近。（4) MitraClip G4的输送系统中细小的腔隙可以供术中动态监测心房压力。该研究显示，MitraClip G4手术时间更短，手术成功率较以往提高，治疗效果已经逐渐逼近外科手术。
除此以外，另一TEER上市产品PASCAL（爱德华公司，美国）的前瞻性上市后观察研究结果也令人满意[45]，共入选309例患者，平均年龄76.9岁，原发性反流占32.7%，73.5%的患者置入1个夹子。急性手术的成功率为96.4%。30 d随访时，器械成功率81.9%，临床成功率为86.9%。PASCAL单夹子使用比例较MitraClip更高，有利于手术简化，但高跨瓣压差的比例略高是需要关注的问题，特别是在使用双夹子时，因此PASCAL也推出了其迭代产品PASCAL Ace，夹臂更窄、中央的隔离球（SPACER）更小，以减少术后高跨瓣压差的问题。
在国内，MitraClip去年已获批上市，目前正在全国数十家医院推广应用。并且，目前有近10种国产TEER器械正在或者将要进入临床试验阶段。包括ValveClamp（翰宇医疗科技有限公司，中国）、DragonFly（启明医疗器械股份有限公司，中国）、淇麟系统（申淇医疗科技股份有限公司，中国）、ValveClasp（翰宇医疗科技有限公司，中国）、NovaClasp（应脉医疗科技有限公司，中国）等。
经导管二尖瓣置换术（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）是心脏瓣膜介入治疗领域的热点之一，同时由于二尖瓣结构复杂，也是极具挑战的难点。自2012年首例TMVR完成后，近10年来，超过30种TMVR瓣膜相继被研发，但大多数瓣膜已半路折戟，未能成功走向临床。目前最成熟且临床证据最多的两款瓣膜分别为Tendyne（雅培公司，美国）及Intrepid （美敦力公司，美国），均在美国进行上市前的关键性临床研究。Tendyne已经获得欧洲CE认证上市，而Intrepid经心尖入路的安全性和有效性已经得到一定程度的证实。但是，经股静脉入路仍然是二尖瓣介入置换系统研发最终的目标，2021年TCT会议公布了经股静脉入路Intrepid的早期临床研究结果[46]，研究筛选了26例患者，最终15例患者完成置入，1例患者转为开胸手术。30 d后随访，无一例患者发生死亡、卒中、再次介入及起搏器置入等安全性终点事件，7例患者发生大出血，主要为血管并发症。所有患者无瓣周漏，瓣膜功能良好。该研究结果令人鼓舞，无死亡、卒中、再介入治疗等不良事件发生，但是血管并发症发生率仍较高（约50%），主要与输送系统直径过大（35 F鞘管）有关，有待进一步改进。
二尖瓣介入治疗虽日趋成熟，但当前技术与器械仍存在诸多局限，远没有到平台期，笔者团队认为未来发展潜力巨大，以下几个方面值得期待：一是向复杂病变推广，二是向中低危人群拓展，三是修复失效后的再修复或再置换的介入治疗策略，四是器械的升级改进。
虽然三尖瓣反流发病率高，但因多继发于左心瓣膜病变、心房颤动以及较长的无症状期而长期被临床忽视，成为心脏瓣膜介入治疗起步最晚的领域，也是近年来重要的心血管创新方向。既往经导管三尖瓣介入治疗的关注重点主要集中在将二尖瓣修复器械应用于三尖瓣，而2019年开始，两款经导管原位置换瓣膜从众多器械中脱颖而出，异军突起，临床结果优异，使经导管三尖瓣置换术（transcatheter tricuspid valve replacement，TTVR）成为三尖瓣介入治疗方向的亮点。
2021年TCT会议上公布了Evoque（爱德华公司，美国）最新临床研究数据，该项数据来自TRISCEND临床研究。TRISCEND研究共纳入了132例患者（平均年龄79.2岁，74%为女性），其中56例患者进行了6个月的随访。Evoque手术成功率为96.2%，其中大多数（94.7%）通过右股静脉入路进入。TRISCEND研究随访30 d结果显示，18.5%患者出现不良事件，包括心血管死亡3例、肾脏并发症1例、严重出血22例、主要入路部位和血管并发症2例、再干预2例、主要心脏结构并发症1例，以及需要安装新的永久性起搏器患者8例。随访6个月时，存活率（96%）和无心力衰竭住院率（94%）都很高。此外，纽约心功能分级也有显著改善，89%的患者在6个月时处于Ⅰ级或Ⅱ级；6 min步行距离增加了56 m；堪萨斯城心肌病问卷评分增加了27分（所有P<0.001）。需要指出的是，尽管出血发生率较高，但很多出血点不是发生在治疗区域，而是在其他器官，例如尿道和胃肠道等，30 d随访结果显示出血率高达17%，这可能与患者病情状态及服用抗凝药物有关。
我国自主研发的创新性三尖瓣介入置换产品LuX-Valve（健世医疗器械有限公司，中国）通过右心房置入原位三尖瓣，已完成上市前临床入组，初步结果良好[47,48]。其经颈静脉入路的LuX-valve plus也完成了研发，由我中心完成临床前动物实验评价，结果满意，即将在我中心进行救治性临床试验。
TPVR主要应用于右心室流出道重建术后并发右心室流出道功能不全（包括狭窄和反流）的患者，其中最为常见的是法洛四联症外科矫正术后的患者。2020年ESC成人先天性心脏病管理指南[49]建议，有症状且合并严重肺动脉瓣反流和/或至少中度右心室流出道梗阻的患者应行外科肺动脉瓣置换或TPVR（Ⅰ类），目前全球已有超过10 000例患者进行了TPVR的治疗。我国自2013年由笔者中心完成首例TPVR以来[50]，多个中心已陆续开展，共完成了近100例手术，在技术和器械层面取得了创新和进展。
由于国外进行外科右心室流出道重建时多选择带瓣血管通道，国际上TPVR多采用球囊扩张式瓣膜。而国内法洛四联症手术广泛使用右心室流出道-肺动脉跨瓣补片术式（>85%），肺动脉瓣环内径大多>26 mm，远期可能出现右心室流出道瘤样扩张和肺动脉瓣反流。这种情况下球囊扩张瓣膜大，往往不适用。针对右心室流出道瘤样扩张的患者，我国自主研发了自膨胀TPVR瓣膜系统，主要包括杭州启明医疗器械股份有限公司的Venus-P瓣膜和北京迈迪顶峰医疗科技有限公司的PT-Valve瓣膜。Venus-P瓣膜是国内首款自主研发的TPVR自膨胀瓣膜系统，也是世界上首个进入临床试验的TPVR自膨胀瓣膜，该临床试验由笔者团队牵头完成，2016年启动CE-mark临床试验，1年随访结果证实了这款瓣膜的安全性和有效性[51,52]。
TPVR过程中输送系统无法跨瓣是导致手术失败最主要的原因，发生率约2%[53,54]。笔者团队在2020年9月中国结构周手术直播演示时，创新了跨瓣技术，将其命名为"支撑鞘与圈套导丝平行锚定技术"（parallel anchor-supporting sheath and snared wire，PASS），即经辅路的支撑鞘内送入圈套器，用圈套器套住主路钢丝轨道，稳稳抓住主路钢丝远端，使其不会因为输送系统前送阻力而回撤，丧失支撑力，让支撑鞘与被圈套的导丝形成一个锚定整体，提供最强的输送系统支撑力。无独有偶，2020年10月Nicola Maschietto医生在Catheterization and Cardiovascular Interventions上发表了使用圈套导丝技术（snared wire technique, SWT）成功进行TPVR的经验[55]。PASS和SWT在核心技术上不谋而合，充分展示了国内外TPVR专家们的丰富经验和保持技术创新的热情。
对微创的追求是医学发展的永恒主题，亦是手术治疗发展的必然趋势。20年来，心脏瓣膜介入治疗的成果令人鼓舞。笔者团队预测心脏瓣膜全介入的时代一定会到来。届时，绝大部分瓣膜疾病都可以通过经导管介入手段进行治疗。这基于以下几个理由：（1）心脏瓣膜病是局部的病变，适合于介入治疗。（2）心脏瓣膜的功能就是单一的机械功能，没有神经内分泌及心电等附加功能，这就使得我们使用人工的、异体的物质进行替换，即可达到其原来的功能。（3）心脏瓣膜结构较大，适合于被多次干预，为再次介入治疗预留了后路。（4）青出于蓝而胜于蓝，是介入技术发展特性之一。心脏瓣膜介入治疗有外科手术基本医学原理作为支撑，但介入技术不完全等同于外科手术，其在某些特性方面可能会超过外科手术。（5）器械的不断改进和经验的不断积累，使得介入治疗成功率和远期疗效稳步提升，为全介入治疗提供物质基础。
最后，虽然心脏瓣膜全介入治疗是令人兴奋的梦想，令人鼓舞的目标，但这是一个漫长而崎岖的过程。我们呼吁，心脏瓣膜介入治疗必须遵循科学发展规律，应以严谨、科学的态度稳步推进瓣膜介入治疗发展。
