根据全球疾病负担报告报告收集的数据，冠心病（coronary artery heart disease，CHD）在发病率、死亡率及医疗花费方面，仍然是全球范围内最高的疾病之一，也是导致过早死亡和医疗费用上升的主要原因[1]。CHD是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型，包括慢性冠状动脉疾病和急性冠状动脉综合征，目前证明其与高血压、糖尿病、炎症、吸烟和低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）等多种危险因素有关，在2017年的欧洲动脉粥样硬化协会共识小组文件中表明，LDL-C水平高低和动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）之间存在直接因果关系[2]。
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根据全球疾病负担报告报告收集的数据，冠心病（coronary artery heart disease，CHD）在发病率、死亡率及医疗花费方面，仍然是全球范围内最高的疾病之一，也是导致过早死亡和医疗费用上升的主要原因[1]。CHD是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型，包括慢性冠状动脉疾病和急性冠状动脉综合征，目前证明其与高血压、糖尿病、炎症、吸烟和低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）等多种危险因素有关，在2017年的欧洲动脉粥样硬化协会共识小组文件中表明，LDL-C水平高低和动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）之间存在直接因果关系[2]。
随着医疗水平的提高，针对CHD的处理越来越及时有效。CHD的治疗在急性期侧重于如何减少心肌损伤，长期治疗中更侧重于如何有效减少新发及复发事件。研究表明，阿利西尤单抗可通过干预脂质代谢、炎性反应和血小板聚集以及影响斑块成分来降低CHD患者事件发生率[3]。本文将对阿利西尤单抗的作用机制及药理特点，尤其是降脂作用及治疗过程中表现出的多效性研究进展进行阐述。
前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9 ）是2003年首次发现的一种在内质网中合成的丝氨酸蛋白酶，主要分布于肝脏，但也存在于小肠、肾脏和肌肉细胞中。低密度脂蛋白胆固醇受体（low density lipoprotein receptor, LDLR）主要存在于肝细胞表面与LDL颗粒结合，随后整个LDLR-LDL颗粒复合物进入肝细胞内。正常情况下，如果没有PCSK9与LDLR结合，LDL颗粒将与LDLR分离，LDL颗粒进入溶酶体中代谢，而LDLR则循环到肝细胞表面继续与LDL颗粒结合。分泌到血浆中的PCSK9可以与LDLR结合，当PCSK9连接到LDLR时，LDL颗粒和LDLR将无法分离，LDL颗粒-LDLR-PCSK9复合物进入溶酶体并被一起破坏。因此，PCSK9可导致肝细胞表面的LDLR降解增加，血浆中的LDL-C随之升高[4]。
针对PCSK9作用靶点，在研药物包括单克隆抗体类、小干扰RNA类、反义寡核苷酸类和小分子抑制剂类等。其中PCSK9单克隆抗体是目前已应用于临床的降脂药物，包括阿利西尤单抗（赛诺菲公司，法国）、依洛尤单抗（安进公司，美国）和博科西单抗（辉瑞公司，美国）。其中博科西单抗因在临床实验中发现降低LDL-C的能力随时间推移逐渐减弱而被放弃。阿利西尤单抗和依洛尤单抗被证明可有效降低PCSK9及LDL-C水平。2015年，美国批准了阿利西尤单抗和依洛尤单抗在临床应用，随后许多欧洲国家和其他国家批准了这两种单抗用于临床治疗。在中国，阿利西尤单抗于2019年12月获批上市，于2022年1月正式进入医保范围。
阿利西尤单抗是一种全人源单克隆抗体[免疫球蛋白G1 （immunoglobulin G1 ，IgG1）同种型]，作用靶点为PCSK9。阿利西尤单抗有两个二硫键连接的人重链，这两个重链分别通过二硫键与人κ轻链共价连接。单个N-糖基化位点位于重链Fc恒定区的CH2结构域内。重链和轻链的可变区结合，形成抗体内的PCSK9结合位点。
阿利西尤单抗的使用方式为皮下注射，每2周注射75 mg或150 mg，或者每月注射300 mg。皮下注射阿利西尤单抗后4~8 h，体内游离PCSK9水平在大多数情况下可降低至检测不到的水平。群体药代动力（population pharmacokinetics，PK）分析确定阿利西尤单抗皮下注射给药后的绝对生物利用度约为85%，其在血液循环系统中的浓度通常在使用后3~7 d达到高峰[5]。在规律使用2~3次标准剂量后，可观察到稳定状态下的阿利西尤单抗水平，累积率约为2倍[5]。在临床试验中观察到该药物有2个消除阶段。在低浓度时，主要通过与靶点（PCSK9）的可饱和结合消除，而在高浓度时，主要通过非饱和的蛋白水解途径消除。阿利西尤单抗不与他汀类药物联用时，每2周使用75 mg或150 mg单药治疗的平均表观半衰期为17~20 d，LDL-C在第15天达到最大下降水平；如果与他汀类药物联用，则平均表观半衰期降低至12 d，这可能是由于他汀类药物引起的PCSK9水平升高所致[5]。
脂质代谢异常是引起CHD和主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events ，MACE）风险的主要原因，但只有不到30%的患者LDL-C可以控制在<1.8 mmol/L的水平，尤其是在老年患者中。近期的几项研究结果表明，在CHD患者中，降脂疗法可以更好地降低心血管事件发生率，尤其是在患者LDL-C水平控制不佳的情况下，使用PCSK9抑制剂可使患者LDL-C水平进一步降低，MACE风险降低，从而获得更大的临床受益[6,7,8]。所以，可以在传统降脂疗法基础上联合使用阿利西尤单抗，在没有出现其他特殊安全问题的情况下，LDL-C值可以降至远低于目标值水平[7]。ODYSSEY OUTCOMES研究结果表明，急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）患者在接受最大耐受剂量他汀类药物基础上，阿利西尤单抗组比安慰剂组平均LDL-C水平降低了55%，MACE风险降低了15%，全因死亡风险降低15%；LDL-C基线水平≥ 1.8 mmol/L的患者与LDL-C基线水平较低的患者相比，应用阿利西尤单抗能够使前者主要终点事件的绝对获益更大[8]。
最近研究表明，血浆中脂蛋白（a）[lipoprotein(a)，Lp (a）]水平升高与冠状动脉疾病风险增加有关[9]。研究发现，阿利西尤单抗除了可以降低LDL-C水平外，还可将Lp （a）浓度降低25%~30%，并且基线Lp （a）浓度较高的患者可从治疗中获得更大的益处[10]。同时发现，在发生ACS的患者中应用阿利西尤单抗，其降低Lp （a）水平与心血管事件的减少独立相关，Lp （a）每降低25 nmol/L，主要冠状动脉事件减少15%。从而显著降低绝对缺血风险，尤其是在高基线Lp （a）的情况下[11]。但目前尚不清楚降低血浆Lp （a）水平是否与改善心血管疾病的预后相关。
一项动物模型提示，缺失PCSK9的动物可以导致肝脏载脂蛋白B （apolipoprotein B,Apo B）分泌减少，以及血浆中LDL颗粒的数量减少；同时可以观察到，在缺失PCSK9的动物中其动脉粥样硬化程度显著下降[12]。PCSK9可以通过多个途径来影响Apo B的产生和降解。首先PCSK9可通过自噬体/溶酶体途径阻止Apo B降解来增加其数量；其次PCSK9还可以通过对Apo B、微粒体甘油三酯转移蛋白和脂肪生成基因的转录作用以及对LDLR和微粒体甘油三酯转移蛋白的转录后作用两个机制来增加肠道内Apo B水平。阿利西尤单抗可以通过减少体内PCSK9数量，从而影响极低密度脂蛋白胆固醇（very low density lipoprotein cholesterol ，VLDL-C）和LDL-C的产生和动脉粥样硬化发生[13]。
阿利西尤单抗可将LDL-C降至很低的水平（<30 mg/dl ），并且在短期至中期随访中不良反应相对较小，即使患者LDL-C处于较低水平，随着LDL-C的进一步降低，心血管益处仍然会继续增加。目前临床工作中发现，越来越多的患者LDL-C可降至极低的水平，但是低LDL-C水平是否与显著的临床不良反应（如新发糖尿病或可能的出血性卒中）相关仍有争议，需要更长期的随访数据来解决安全问题[14]。
一项动物研究表明[15]，在CHD患者中，体内PCSK9水平较前显著上升。在临床队列研究中也发现，CHD患者体内PCSK9水平呈持续上升状态[16]。PCSK9的表达增加不仅可见于CHD患者，在高龄、高血压、高血糖、高血脂和肥胖患者中也可发现PCSK9水平升高。ACS患者在急性期可以发生局部或全身炎性反应，从而导致体内PCSK9水平升高[15]。一项关于动脉粥样硬化研究表明，冠状动脉狭窄程度与血浆PCSK9水平呈正相关[17]。在多变量分析中，PCSK9升高与ACS患者的死亡和复合终点发生率的增加有关[18]。这些研究结果表明，我们可以通过降低体内PCSK9水平，稳定动脉粥样硬化斑块来使患者受益。我们从3个方面分析其可能作用途径。
PCSK9水平可能与血管炎症相关。在2019年进行的一项研究结果表明，与安慰剂对照组相比，阿利西尤单抗治疗组患者的总胆固醇、LDL-C、Apo B和Lp(a）水平明显下降，同时可观察到动脉壁炎症的减轻，但炎症标志物无明显变化[19]。在炎症微环境中，血管平滑肌细胞可产生更多的PCSK9[20]。Dozio等[21]研究发现心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）可以产生PCSK9，且EAT炎症程度与PCSK9的局部表达相关，降低PCSK9水平可能通过控制EAT局部炎症来降低MACE发生率。
一项meta分析[22]结果显示，阿利西尤单抗对高敏感性C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）浓度无明显影响。另一项实验研究发现，PCSK9血浆水平、治疗期间血小板反应性和Ⅷ因子水平之间存在相互影响，通过使体内PCSK9浓度降低，可以增加脂质清除，降低炎症反应[23]。PCSK9还可以参与体内炎症过程，阿利西尤单抗可能通过抑制炎症进展过程、抗氧化应激等机制发挥抗炎作用，目前已有的证据提示其可能通过大幅降低患者PCSK9及LDL-C水平实现抗炎效果，但其具体作用途径仍需要进一步研究证实。
PCSK9可以直接或间接地参与动脉粥样硬化斑块的形成过程。最新研究发现，PCSK9的水平高低与冠状动脉粥样硬化斑块中坏死组织的数量和严重程度呈正相关。在一项收集了581例CHD患者的研究中，使用血管内超声对患者的动脉粥样硬化斑块进行检测，发现PCSK9血清水平更高的患者动脉粥样硬化斑块更严重，且斑块内有更多的坏死组织[24]。它可以通过LDL的促炎性氧化和斑块成分的修饰直接发挥作用，从而发生由细胞因子、趋化因子和黏附分子介导的炎症反应[25]。内皮层损伤后动脉壁中层的脂质堆积是斑块形成的主要原因，激活的内皮细胞在各种黏附分子表达后触发细胞因子级联反应，吸引淋巴细胞和单核细胞浸润内皮细胞和动脉壁。炎症反应在动脉粥样硬化斑块的形成和发展的过程中起着关键作用[26]。另一项研究发现，PCSK9可能与T细胞编程的变化有关，T细胞编程决定了白细胞介素（interleukin ，IL）-17的增加，IL-17同样与动脉粥样硬化斑块的形成密切相关[27]。
阿利西尤单抗作为PCSK9的抑制剂，能拮抗PCSK9的这些作用，可以通过减轻血管炎性反应来延缓动脉粥样硬化的发展，甚至可以轻度逆转这一病变。在ODYSSEYJ-IVUS试验中发现[28]，PCSK9抑制剂的使用可以使冠状动脉粥样硬化体积减少，以及动脉壁炎症好转。2021年，Sun等[29]应用颈动脉MRI无创评估脂核和斑块炎症等相关指标，观察到使用阿利西尤单抗6个月后，颈动脉斑块脂质含量可降低17%左右。2020年，有研究仔细评估了PCSK9抑制剂治疗对受损动脉粥样硬化斑块变化的影响，认为尽管PCSK9抑制剂的使用不会影响已经形成的动脉粥样硬化斑块的大小，但它可以通过降低脂质核心负荷指数显著影响其稳定性[30]。
PCSK9浓度升高可以增强小鼠和人类的血小板聚集，PCSK9作为血小板活化剂的作用直到最近才被证实，PCSK9可以与血小板中的CD36受体结合，直接增强血小板活化和体内血栓形成，继而诱导其下游信号通路的激活，与此同时，抗CD36抗体和CD36缺乏可以显著降低血小板聚集[31]。CD36是一种清道夫受体，已被证明在动脉粥样硬化斑块的进展中起主导作用，包括影响泡沫细胞的形成[29]。PCSK9通过与CD36受体结合，增强下游的几种通路，这些通路在血小板聚集以及动脉粥样硬化斑块的形成中起着重要作用[32]。
在PCSK9-REACT研究中，发现PCSK9血浆水平与残余血小板活性之间存在显著相关性，通过血小板聚集引起的电阻抗进行评估。在1年的随访中，22%的PCSK9血浆水平升高的患者出现了MACE，而PCSK9血浆水平较低的患者仅有2%出现了MACE[32]。这些发现支持了在发生ACS后的第一阶段给药控制PCSK9水平有助于防止MACE复发的观点。此外，在使用维生素K拮抗剂治疗的心房颤动患者群体中，也证实了血浆PCSK9水平、血小板反应性与主要心血管事件之间的这种关联[33]。
Marston等[34]发现PCSK9抑制剂的应用可以降低静脉血栓栓塞的风险，且基线LDL-C水平与静脉血栓栓塞风险降低幅度之间没有关系。一项研究评估了阿利西尤单抗对静脉血栓栓塞发生率的影响，结果表明，与安慰剂组相比，阿利西尤单抗可以显著降低患者静脉血栓栓塞的风险，这可能与给药后Lp(a）水平的显著下降有关[35,36]。但阿利西尤单抗通过下调Lp(a）水平影响静脉血栓形成的机制还需要更多研究去证实。
阿利西尤单抗说明书收录的不良反应分别为超敏反应、过敏性血管炎、上呼吸道体征和症状、瘙痒、荨麻疹、钱币样湿疹和注射部位反应[37]。临床研究发现，患者对阿利西尤单抗的耐受性良好，临床试验数据显示其总体不良反应发生率与安慰剂组相似[37]。阿利西尤单抗治疗组和对照组分别有6.1%和4.1%的患者报告了局部注射部位反应，包括红斑/发红、瘙痒、肿胀和疼痛/触痛等，多数注射部位反应为一过性[37]。在心血管结局研究（ODYSSEY OUTCOMES）中，阿利西尤单抗治疗组患者发生注射部位反应的频率稍高于安慰剂治疗组患者（分别为3.8%和2.1%）[8]。
另一项研究发现[38]，通过数据分析发现阿利西尤单抗说明书未收录的不良事件（adverse event ADE）有28个，其中12个（背痛、尿路感染、头痛、肌痛、头晕、肌肉骨骼疼痛、关节痛、乏力、肌肉痉挛、腹胀、腹泻及挫伤）则收录在同为PCSK9抑制剂的依洛尤单抗的说明书中，这可能是该类药物的类反应，但需进一步研究证实。一项研究结果显示，与他汀类药物相比，阿利西尤单抗可能与更高的神经系统不良药物反应相关[39]。但是另一项研究得出了不同的结论，对多项他汀基础上加用阿利西尤单抗临床研究的结果分析表明，其并未增加神经认知的不良事件，即使患者LDL-C水平被降至低于25 mg/dl，也没有发现对其认知功能有明显的影响。大脑胆固醇调节主要取决于大脑中局部从头合成的胆固醇，而不是循环血浆胆固醇水平。因此，外周LDL-C的水平降低不太可能对大脑胆固醇水平产生显著影响，更确切的临床证据可能还需要更进一步的研究来发现[40]。
综上所述，阿利西尤单抗的作用不仅在于能够有效降低LDL-C水平，在CHD患者中使用可以通过多种作用途径改善其预后。建议尽早推广阿利西尤单抗在CHD患者中的使用，以便更快速、更积极地预防MACE。以后的研究重点应该放在阿利西尤单抗的其他有益作用及可能的作用机制。尽管目前观察到的在使用阿利西尤单抗治疗的患者，其临床获益远超其不良反应，但阿利西尤单抗进入市场时间尚短，使用其治疗的人数较少，其长期有效性及安全性仍需要大量的临床观察来验证。
