心肌病是一种心肌结构与功能异常的疾病，是在排除冠状动脉疾病、高血压、瓣膜性心脏病和先天性心脏病情况下的心肌异常[1]。随着基因组学的最新进展，基于形态学和功能标准,心肌病可分为扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）、肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）、限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy, RCM）、致心律失常型右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC）和未分类心肌病（即Takotsubo和左心室非致密性心肌病），其中RCM是临床上最不常见的心肌病类型[1]，表现为严重的舒张功能障碍和限制性充盈状态，以及充盈压升高；晚期收缩功能和左心室腔大小正常或轻微减小，心室厚度正常或轻微增加；心房增大较常见[2]。RCM可分为原发性/特发性（为家族性或散发性）和继发性[如心肌淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）、结节病和铁超载]；也可以根据组织病理学分为浸润性、非浸润性、溶酶体储存障碍和心内膜心肌型。年轻患者常为遗传性RCM，如存储障碍和遗传性血红蛋白沉着症，而老年患者常为继发性RCM，如CA、继发性铁超负荷RCM和化疗诱导的RCM等。本文将详细阐述各种类型RCM的分类方法、病因及病理机制、临床表现、诊断及鉴别诊断方法和治疗策略的新进展。
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心肌病是一种心肌结构与功能异常的疾病，是在排除冠状动脉疾病、高血压、瓣膜性心脏病和先天性心脏病情况下的心肌异常[1]。随着基因组学的最新进展，基于形态学和功能标准,心肌病可分为扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）、肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）、限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy, RCM）、致心律失常型右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC）和未分类心肌病（即Takotsubo和左心室非致密性心肌病），其中RCM是临床上最不常见的心肌病类型[1]，表现为严重的舒张功能障碍和限制性充盈状态，以及充盈压升高；晚期收缩功能和左心室腔大小正常或轻微减小，心室厚度正常或轻微增加；心房增大较常见[2]。RCM可分为原发性/特发性（为家族性或散发性）和继发性[如心肌淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）、结节病和铁超载]；也可以根据组织病理学分为浸润性、非浸润性、溶酶体储存障碍和心内膜心肌型。年轻患者常为遗传性RCM，如存储障碍和遗传性血红蛋白沉着症，而老年患者常为继发性RCM，如CA、继发性铁超负荷RCM和化疗诱导的RCM等。本文将详细阐述各种类型RCM的分类方法、病因及病理机制、临床表现、诊断及鉴别诊断方法和治疗策略的新进展。
RCM在临床中表现为射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF），包括呼吸困难和乏力等症状，并可在数月内恶化。由于心率增加可导致舒张末期心室充盈和心输出量显著下降，所以早期会出现运动不耐受情况。当右心室受累时，可出现下肢水肿和右上腹痛，也可出现胸痛、晕厥和心悸等症状。由于RCM患者心房明显扩大，心房颤动在RCM患者中较为常见，血栓栓塞并发症也较常见。体格检查可见左心衰竭体征（如肺水肿、第三心音）和右心衰竭体征（如颈静脉压升高、下肢水肿、腹水和肝肿大）。在检查颈静脉搏动时，两个颈静脉负向波（x、y）的显著下降可能是RCM的标志。晚期RCM患者可出现营养不良、心脏恶病质和肝肾功能障碍。有些患者还表现出潜在的系统性疾病过程，可作为诊断线索。
如有不明原因的心肌病且累及心脏的慢性病史者，应疑诊RCM[3]。此外，需要评估是否有CA、结节病、血红蛋白沉着症、溶酶体储存障碍（Fabry病）、既往纵隔放疗史、羟氯喹使用史及RCM家族史。对于有RCM症状和体征且左心室壁肥厚的患者，还应评估是否为长期高血压所致。研究发现RCM患者中约99%存在心电图异常，如肢体导联及V5、V6导联低电压、假性梗死波及胸前导联双向P波和R波递增不良[3]。15%~ 30%的患者会出现心律失常，其中心房颤动是RCM中最常见的心律失常[3]。RCM患者也可应用超声心动图进行初步评估，其特征性表现包括收缩功能和心腔大小正常或接近正常、双心房扩大和舒张功能异常。在非浸润性RCM中，左心室壁厚度通常正常，但在浸润性和Fabry病患者中，左心室壁厚度可能增加[3]。有创心导管检查发现RCM患者右心室和左心室舒张末期压力（end-diastolic pressures，EDP）升高，且左心室EDP比右心室至少高5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[4];右心房压力升高，两个颈静脉负向波（x、y）显著下降;右心室收缩压（right ventricular systolic pressure，RVSP）大于50 mmHg，右心室EDP通常小于RVSP的1/3，导致RVEDP/RVSP的比率<0.3[4]。心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMRI）是目前评估心室容积、心肌质量和收缩功能的无创金标准。RCM患者的心脏结构在CMRI的T1W2和T2W1序列表现为双房高度扩大，房室瓣反流；心室壁厚度正常或轻度增厚，双室腔大小正常或容积缩小，顺应性降低。不同的轧对比剂延迟增强（late gadolinium enhancement，LGE）序列表现可鉴别不同类型的RCM。如CA患者CMRI表现为心内膜下粉尘样LGE；心肌内膜纤维化表现为心内膜增厚及LGE；结节病则表现为左心室侧壁斑片状及多发局灶性LGE；Fabry病仅表现为左心室侧壁中段LGE。CMRI也可用于区分缩窄性心包炎和RCM[5]。当上述非侵入性检查难以用于鉴别不同类型RCM时，则推荐心内膜心肌活检（endomyocardial biopsy，EMB）用于目前病因诊断，如CA患者EMB表现为淀粉样物质及含铁血黄素沉积，以及嗜酸性粒细胞的浸润。但是由于活检部位的不同，受累心肌可能无法适当取样而导致假阴性活检。目前通过电解剖电压标测（electroanatomic voltage mapping，EVM）的指导提高了EMB诊断各种类型心肌病的敏感度和特异度[6]。基因组学研究发现RCM可能由非肌节或肌节及其相关蛋白的基因突变引起。疑诊RCM或有RCM家族史的患者检出致病基因（TNNI3、TNNT2、TNNC1、TPM1、TTN、MYH7、MYBPC3、MYPN、DES、FLNC、LMNA、CRYAB、BAG3和ABCC9等）可确诊[7]。但是由于基因中相同位置的不同突变也会导致不同类型的心肌病，因此基因诊断目前还不能作为RCM的确诊手段。
目前尚无针对RCM的基于指南指导的药物治疗策略。有心力衰竭症状的患者可选用利尿剂缓解全身和肺部充血状况。虽然螺内酯、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制剂和沙库巴曲缬沙坦使HFpEF患者获益，但尚无这些药物在RCM患者中的应用研究。心房颤动在RCM患者中较为常见，应首选节律控制。如有传导异常，需行起搏器置入术治疗。由于疾病进展迅速，晚期心力衰竭患者应尽早接受心脏移植评估。以下将具体阐述各种类型的RCM及其最新临床治疗进展。
RCM的发病机制被认为是肌丝对钙的敏感性增加和结蛋白和Ⅲ型胶原的积聚，而特发性RCM与编码肌钙蛋白I和T、肌动蛋白、肌球蛋白和结合蛋白的基因突变有关，这些突变基因包括TNNI3、TNNT2、TNNC1、TPM1、TTN、MYH7、MYBPC3、MYPN、DES、FLNC、LMNA、CRYAB、BAG3和ABCC9等，其中TNNI3和TNNT2被报道较多。特发性RCM患者的EMB表现为心肌细胞肥大、紊乱和间质纤维化等非特异性退行性改变。平均年龄为64岁的特发性RCM患者5年生存率约为60%；儿童RCM很少见，特发性RCM儿童疾病发展迅速，常发生猝死，平均生存期仅为2年[7,8,9]。特发性RCM的预后较差，以肌球蛋白为靶点的基因治疗目前只处于基础研究阶段，还有待进一步临床研究加以验证。心脏移植是目前RCM唯一有效的治疗方法，同时早期行抗心力衰竭治疗尤为重要。
CA引起的RCM的原因是肌纤维间和（或）冠状动脉壁内淀粉样蛋白的错误折叠与沉积，包括免疫球蛋白轻链淀粉样变性（immunoglobulin light chainamyloidosis，AL）型和转甲状腺素蛋白淀粉样变性（amyloid transthyretin，ATTR）型。AL是由于多发性骨髓瘤中单克隆B细胞的过度分泌,引起免疫球蛋白轻链堆积，淀粉样纤维的蓄积使心肌壁增厚和变硬,发展为RCM。ATTR型是由于正常的转甲状腺素蛋白在间质异常沉积从而发展为RCM，包括突变型（m-TTR）和野生型（wt-TTR）[9]。AL早期常表现为劳力性呼吸困难，随着轻链的沉积而发展为RCM；ATTR的症状多在数年后出现，部分患者在心脏受累前数年还可出现腕管综合征等情况。目前研究表明，早期确诊可延缓CA的进程和改善预后。结合血清、尿免疫和游离轻链结果可识别99%的AL患者，此外还可根据心电图表现（肢体导联QRS波群低电压、胸导联假性心肌梗死和心房颤动等），心脏超声表现（双心房扩大、左心室壁及室间隔增厚、心肌间颗粒性强回声、右心室应变分析显示心尖保留模式等），以及CMRI表现（心内膜斑片状LGE）加以诊断。近年来，放射性示踪剂99mTc-焦磷酸盐开始用于CA的诊断，如心脏摄取为0~2级则考虑AL，2~3级则为ATTR，此外，基因检测有助于区分m-TTR和wt-ATTR，而当心脏摄取为1级，需行组织活检以明确是否有淀粉样物质的沉积[10]。AL治疗的重点是针对淀粉样物质沉积引起的免疫球蛋白轻链的化疗，以清除细胞间质的淀粉样物质。目前非晚期AL患者首选自体干细胞移植；晚期AL患者可选择以硼替佐米、美法伦（或环磷酰胺）联合地塞米松的化疗方案，同时也可加用免疫调节剂。研究发现，沙利度胺等免疫调节剂治疗可使难治性AL的总缓解率达50% ~ 70%[10]。ATTR患者则可应用小干扰RNA和反义寡核苷酸以阻断肝脏产生TTR。当肝脏受累时应尽早行原位肝移植以从血液中消除突变的TTR；如合并肾损害,在化疗起效及轻链生成减少之前,采用血浆置换等血液净化方式治疗[9,10]。CA引起的RCM患者多合并心房颤动，其中wt-TTR型RCM合并心房颤动发生率最高。由于CA常合并心房功能异常，使左心耳的血流速度减慢从而形成血栓，左心耳血栓发生率可高达35%[11]。最新《心肌病抗凝治疗中国专家共识》指出，无论CHA2DS2-VASc评分高低，CA合并心房颤动的RCM患者，在无禁忌证情况下均建议抗凝治疗[11]。如出现严重出血，则终止抗凝治疗；出血纠正后需经多学科会诊后决定是否恢复抗凝治疗。RCM病因为AL型CA合并心房颤动的患者，出血发生率高，因此在抗凝治疗之前，需权衡获益及出血风险。AL型患者使用沙利度胺等药物治疗可导致高凝状态，从而促进动脉血栓或栓塞的发生。合并下肢深静脉血栓者，抗凝药物的应用原则同合并心房颤动患者[11]。
铁超载心肌病（iron overload cardiomyopathy, IOC）为心脏组织中过量铁的沉积，导致RCM伴舒张功能障碍的一类心肌病。IOC包括原发性或遗传性血红蛋白沉着症（hereditary hemochromatosis,HH）-IOC和继发性IOC。HH-IOC是因调节铁吸收的基因突变引起的一种常染色体隐性疾病。继发性IOC多发生于获得性或遗传性贫血（包括再生障碍性贫血、地中海贫血及镰状细胞贫血）、终末期肾病接受高肠外铁及反复输血的患者[12,13,14]。绝经前妇女的血清铁蛋白>200 μg/L，或男性和绝经后妇女的血清铁蛋白>300 μg/L，或男性和女性的转铁蛋白饱和度>45%和>55%，则应疑诊铁超载[15]。由于血清铁蛋白在其他活动性炎症条件下也可能升高，因此不能用于诊断铁超载。超声心动图可用于筛查可疑IOC患者，其早期表现包括舒张功能障碍伴假性正常化或限制性充盈状态伴或不伴心房扩大；后期多表现为左心室和右心室扩张，左心室射血分数降低，但它无法检测心脏铁含量。CMR衍生的T2*松弛时间已成为定量评估心脏铁含量的主要无创成像工具。T2*瓣膜<20 ms表示IOC，<10 ms表示严重铁超载和预后不良[5,16]。心内膜活检无需常规用于IOC患者的诊断；而CMR可用于诊断和监测治疗反应。治疗应给予饮食干预、静脉切开术、铁螯合剂和指南指导的抗心力衰竭药物治疗。静脉切开术用于降低IOC患者的铁负荷，最初每周1次或2次，直到达到目标铁蛋白水平，然后进行维持性静脉切开术以保持铁蛋白维持在目标水平。低血压、恶性肿瘤或贫血患者可使用肠外去铁胺等铁螯合剂，以减少心肌铁超载，改善心功能，逆转心律失常，提高IOC患者的生存率。先前的研究证实，铁螯合剂可以改善心脏功能，并降低继发性增加的铁负荷量。最新临床研究结果[17]显示，联合使用包括去铁胺（deferoxamine，DFO）、去铁酮（deferiprone，DFP）和去铁酶（ferritase，DFX）等铁螯合剂和L型钙通道（L-type calcium channe，LTCC）阻断剂（氨氯地平）治疗可导致心脏铁水平降低，比单一铁螯合剂疗法对IOC更有益，CMRI的T2*也证实了这一点[17]。同时越来越多的证据表明，当铁螯合剂与其他类型的药物干预，包括LTCC阻断剂、脂质运载蛋白-2小干扰RNA（lipocalin-2 small interferring RNA，LCN-2 siRNA），庚啶激活剂、抗氧化剂、细胞死亡抑制剂和线粒体动力学调节剂等，可改善临床结果，但还需要进一步的临床研究来证实这些对人体有益的作用。LCN2是一种最初在人类中性粒细胞中发现的蛋白质，最新研究发现其可抑制心脏铁摄取并有利于IOC的治疗。然而，研究数据有限，需要进一步的临床研究加以证实。最新研究发现，口服铁转运蛋白抑制剂（vamifeport-2763，VIT-2763）降低了肝内铁并可改善贫血，在健康志愿者的研究中也证实了其暂时降低了血清铁，然而其对患者的有益作用尚不清楚，还需要更多的临床研究来支持其在IOC中的心脏保护作用。晚期心力衰竭患者可以考虑进行心脏移植[14,17]。
Fabry病是编码α-半乳糖苷酶A（α-GalA）的GLA基因发生突变引起的一种X连锁隐性溶酶体存储障碍性疾病。α-GalA缺乏导致鞘糖脂在各器官（如心脏、肾脏和神经）的溶酶体内积聚，从而导致多脏器损害。Fabry病的心脏表现包括心律失常、瓣膜异常和心肌病。超声心动图表现为左心室壁增厚，二尖瓣环和三尖瓣环的收缩和舒张速度降低。CMR可表现为基底下外侧壁晚期强化、心内膜下保留和T2松弛时间延长的中间心肌模式。此外男性应通过检测白细胞α-GalA活性加以诊断，而这在杂合子女性中可能是正常的，因此女性应进行基因检测。Fabry病目前无法治愈，其治疗的关键是补充α-GalA以缓解临床症状及治疗并发症。目前已研制出半乳糖苷酶和β半乳糖苷酶这两种重组人α-GalA。2018年,美国食品和药品监督管理局批准盐酸米加司他为该病治疗的另一药物，其与突变的α-半乳糖苷酶结合并使其稳定，从而促进酶转运至溶酶体从而增加酶活性。欧洲药品管理局已批准将米加司他用作Fabry病患者的一线治疗。对于终末期心力衰竭合并肾衰竭患者可行心肾联合移植术并行酶替代疗法。此外，基因疗法作为一种新的疗法目前尚在研究中[18,19,20]。
心肌内膜纤维化（endomyocardial fibrosis,EMF）是一种容易被忽视的特发性疾病，多发生于热带和亚热带地区，其特征是一个或两个心室的心内膜和心肌纤维化增厚，心室充盈受限[21]。EMF的病因为寄生虫感染、营养不良、低蛋白饮食、低镁、高维生素D、木薯植物毒性、免疫和遗传等[22]引起的心肌急性炎症，从而导致心肌水肿、纤维化及血栓栓塞[23]，慢性期可见心室纤维性闭塞。EMF患者通常表现为左心衰竭和右心衰竭的症状和体征，当合并心房颤动时，往往提示预后不佳[21,24]。超声心动图有助于诊断，其表现为典型的限制性充盈状态、心室收缩伴心尖闭塞、心内膜心肌增厚、心房扩大和房室瓣反流。CMR有助于识别受益于类固醇治疗的早期活动性炎症患者，而LGE可以显示纤维化的程度。目前尚无提高EMF患者生存率的有效治疗方法，但药物治疗包括应用利尿剂和血管扩张剂的对症治疗以及心房颤动和附壁血栓患者的抗凝治疗可提高该类患者生活质量。如持续药物治疗的患者预后不佳且有严重症状的患者可考虑手术治疗。研究发现，巴西的83例接受手术治疗的患者中，17年生存率为55%。采用内膜切除术、瓣膜修复或置换术等手术治疗可长期获益[22,25]。
嗜酸性粒细胞增多综合征（hypereosinophilic syndromes,HES）的RCM是一组嗜酸性粒细胞持续增多（绝对嗜酸性粒细胞计数>1.5×109/L）超过1个月并由此介导的心内膜心肌损伤的疾病[26]。HES可为原发性（干细胞、骨髓增生性疾病）、继发性（寄生虫和真菌感染、过敏性疾病、实体瘤）或特发性HES。HES的心脏受累分为3个阶段：急性坏死阶段、血栓形成阶段和晚期纤维化阶段。HES超声心动图可见心肌内膜增厚/纤维化、心尖血栓、心房扩大、限制性充盈和房室瓣反流；CMR可用于描绘心内血栓和纤维化程度等不同阶段；EMB是诊断HES的金标准[27,28]。对于无症状的患者无需治疗，但须注意监测患者是否出现靶器官损害以及血栓栓塞并发症。在疾病的早期阶段，应用大剂量皮质类固醇可以防止心肌内膜纤维化的发展，但在治疗之前须排除寄生虫感染，因为糖皮质激素治疗可引发致命性类圆线虫过度感染综合征。如果糖皮质激素疗效欠佳，可以考虑采用二线治疗，应用羟基脲、伊马替尼、干扰素-α或美泊利单抗治疗。Fip1-like1-血小板衍生生长因子受体α突变患者，表现为血清维生素B12水平升高、血小板减少、贫血、肝脾肿大及染色体异常等，提示HES为骨髓增生型，应使用酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）治疗。存在血栓栓塞的患者应进行抗凝治疗，并首选维生素K拮抗剂。在纤维化阶段，如有瓣膜受累，可行心内膜切除、瓣膜修复或置换。与单纯药物治疗相比，晚期RCM的心肌内膜切除术可提高5年生存率[29,30]。
虽然RCM在心肌病中的发病率最低（约占心肌病的2%~5%），但其预后最差。RCM病程长短不一，病情轻者可存活25年，即使心力衰竭症状不严重，也可发生心律失常、卒中甚至猝死，其主要死因为心力衰竭和肺栓塞。当病变累及左心室、纽约心脏病协会心功能分级（New York Heart Association，NYHA）Ⅱ~Ⅳ级、严重的二尖瓣和三尖瓣关闭不全及栓塞时多提示预后不良。心内膜炎可因心力衰竭进行性加重并在数月内死亡，少数可转化为慢性，而原发性RCM或心内膜纤维化的预后主要取决于心肌损害及心内膜纤维化的程度。儿童患者2年的生存率为50%。原发性淀粉样变出现心力衰竭症状后，心室壁厚度大于15 mm时，平均生存期为4个月，心室壁厚度大于12 mm时，平均生存期约为2年[1,36]。遗传性淀粉样变的平均生存期约为5年[1,36]。针对病因的治疗有助于缓解症状,改善患者预后。
RCM的临床诊断为排他性诊断，RCM可被误诊为左心室心肌致密化不全、DCM、病毒性心肌炎、缩窄性心包炎（constrictive pericarditis, CP）等，其中CP与CM在临床上最难鉴别。CP是心包慢性炎症导致心包增厚、粘连甚至钙化，使心脏舒张和收缩功能受限，引起全身血液循环障碍的一种疾病。RCM与CP的临床表现及血流动力学改变十分相似，但CP可有活动性心包炎或心包积液病史，查体可有心包叩击音，胸部X线有时可见心包钙化，超声心动图有时可见心包增厚、室间隔抖动等特征性表现；而RCM常表现为双心房明显增大、心室壁增厚、心室壁钆延迟强化。当遇到疑似病例难以鉴别时，心导管压力测定和心内膜心肌活检有助于鉴别。心导管压力测定需要同时测定左、右心室。CP的心室压力记录显示，与呼气时相比，吸气时左心室压力曲线面积下降，而右心室压力曲线面积增加，呈相反的表现。RCM的心室压力记录显示，吸气时右心室压力曲线面积下降，而左心室曲线面积未变，呈一致性[37]。由于2类疾病的复杂性和相似性，鉴别诊断较为困难，临床医生需要加深对疾病的理解，并充分考虑可用的信息，尽可能地做出准确判断。
RCM通常表现为HFpEF，具有明显的超声心动图和血流动力学特征。由于其病因和临床表现多种多样，较难诊断。可疑RCM患者的评估以其病史、特征和临床疑诊为指导。治疗包括治疗继发性RCM的潜在疾病，对症治疗全身和肺淤血，以及必要时早期启动心力衰竭治疗。
