分析西藏高原地区因胸痛就诊的藏族人群罹患冠心病（coronary heart disease, CHD）的危险因素。
连续入选2009年1月至2017年12月因胸痛症状就诊于西藏自治区人民医院心血管内科，行诊断性冠状动脉造影检查的长期居住在高原地区的藏族患者467例。
CHD定义为造影证实至少1支心外膜主要血管（包括左主干、左前降支、回旋支和右冠状动脉）及其主要分支上存在直径狭窄程度≥50%的病变，根据最终诊断分为CHD组和非CHD组2组，采用多因素Logistic分析识别西藏高原地区藏族人群罹患CHD的危险因素。
回顾性收集社会人口学特征指标，包括性别、年龄、民族、体重指数，既往病史包括高血压、高脂血症、糖尿病、目前吸烟、高原红细胞增多症、周围动脉疾病、脑血管疾病和早发冠心病家族史；实验室检测指标包括红细胞、血红蛋白、血小板、纤维蛋白原、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、总胆固醇、甘油三酯、血尿酸；冠状动脉造影发现的影像学特征如冠状动脉狭窄程度等。其中实验室检测指标采用中心实验室检测，冠状动脉狭窄程度的判断采用目测直径法。
接受诊断性冠状动脉造影检查的467例患者中，最终诊断为CHD的患者共283例。多因素Logistic回归分析显示，年龄大[比值比（odds ratio，OR）=1.052, 95%置信区间（confidence interval，CI）为1.028~1.077, P<0.001）、男性（OR=2.511, 95%CI为1.325~4.760, P=0.005）、目前吸烟（OR=2.812, 95%CI为1.741~4.541, P<0.001）、纤维蛋白原升高（OR=1.400, 95%CI为1.143~1.716, P=0.001）、HDL-C降低（OR=0.261, 95%CI为0.116~0.588, P=0.001）、LDL-C升高（OR=1.365, 95%CI为1.049~1.776, P=0.020）是CHD的主要危险因素。高原红细胞增多症（OR=0.220, 95 %CI为0.107~0.449, P<0.001）与CHD呈负相关。
在高原地区因胸痛就诊的藏族患者人群中，高龄、男性、目前吸烟、HDL-C降低、纤维蛋白原升高和LDL-C升高者是冠心病的危险因素。
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冠心病（coronary heart disease, CHD）是一种致死率和致残率较高的常见心血管急重症。国内的调查研究显示，高原地区CHD的患病率显著高于平原地区[1]。这种高患病率可能与高原地区的缺氧环境以及高发的危险因素有关[2]。在无法改变缺氧环境的情况下，严格控制各项危险因素是降低高原地区CHD患病率的最根本和最重要的措施。然而，高原地区藏族人群的居住环境、遗传背景、生活方式和饮食习惯与平原地区人群存在差异，CHD危险因素的分布和作用不尽相同。本研究旨在筛查高原地区藏族人群罹患CHD的危险因素，以期为临床医生全面防治CHD提供理论基础。
连续入选2009年1月至2017年12月因胸痛症状于西藏自治区人民医院心血管内科行诊断性冠状动脉造影的长期居住在西藏地区的藏族患者。排除标准：（1）既往已经确诊CHD的患者；（2）因严重肝肾疾病、甲状腺疾病和严重血液系统疾病不能进行冠状动脉造影的患者。
通过查询病历回顾性收集如下资料：（1）社会人口学特征：性别、年龄、民族、体重指数（body mass index, BMI）、肥胖（定义为BMI≥30 kg/m2）；（2）既往病史：高血压、高脂血症、糖尿病、目前吸烟、高原红细胞增多症、周围动脉疾病、脑血管疾病和早发冠心病家族史；其中目前吸烟定义为一生中连续或累积吸烟6个月或以上，且在入院前30 d内有吸烟行为；高原红细胞增多症的诊断参考青海标准[3]，即女性血红蛋白≥190 g/L，男性血红蛋白≥ 210 g/L，排除真性红细胞增多症；（3）实验室检验：血红细胞、血红蛋白、血小板、纤维蛋白原、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、总胆固醇（total cholesterol，TC ）、甘油三酯（triglyceride, TG）、血尿酸；（4）冠状动脉造影检查：冠状动脉狭窄程度的判断采用目测直径法，即依照病变狭窄处直径较其近心端和远心端的参考血管直径减少的百分率。经造影目测至少1支心外膜主要血管（包括左主干、左前降支、回旋支和右冠状动脉）及其主要分支上存在直径狭窄≥50%的病变可以诊断CHD。
正态分布的计量资料采用
±s表示，组间比较采用非配对t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位间距）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验。采用多因素Logistic回归分析评估高原地区CHD的危险因素。所有数据使用SPSS 22.0统计软件进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。
本研究共入选符合条件的患者467例，最终确诊CHD的患者283例（60.6%），非CHD患者184例（39.4%）。中位年龄58.0（四分位间距50.0，64.0）岁，以男性为主（389例，83.3%）。所有患者中，合并传统危险因素如肥胖、吸烟、高血压、高胆固醇血症、糖尿病和早发CHD家族史的比例分别为13.1%、57.8%、63.2%、73.9%、15.0%和0.4%。
将CHD组和非CHD组的上述临床资料进行单因素分析，发现CHD组的患者年龄更大，男性更多，合并目前吸烟、高胆固醇血症和糖尿病的患者更多，合并高原红细胞增多症的患者更少，入院后首次检测的纤维蛋白原、TG和LDL-C水平更高，HDL-C水平更低（表1）。冠状动脉影像特点：冠状动脉单支病变57.24%（n=162），2支病变25.80% （n=73），3支病变16.96%（n=48）。
胸痛患者的临床基线资料比较
胸痛患者的临床基线资料比较
| 指标 | CHD组(n=283) | 非CHD组(n=184) | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | 58.0(51.0,64.0) | 55.0(47.0,63.0) | 2.507 | 0.012 |
| 男性（例） | 256(90.5%) | 133(72.3%) | 0.238 | <0.001 |
| BMI(kg/m2) | 25.7(23.5,27.7) | 24.9(22.5,29.0) | 0.512 | 0.609 |
| 目前吸烟（例） | 194(68.6%) | 76(41.3%) | 0.270 | <0.001 |
| 高脂血症（例） | 232(82.0%) | 113(61.4%) | 0.229 | <0.001 |
| 糖尿病（例） | 52(18.4%) | 18(9.8%) | 0.118 | 0.011 |
| 高血压（例） | 185(65.4%) | 110(59.8%) | 0.221 | 0.221 |
| 脑血管病（例） | 8(2.8%) | 7(3.8%) | 0.027 | 0.558 |
| 高原红细胞增多症（例） | 17(6.0%) | 29(15.8%) | 0.160 | 0.001 |
| 早发CHD家族史（例） | 2(0.7%) | 0(0) | 0.053 | 0.521 |
| 血红蛋白(g/L) | 160.0(149.0,175.1) | 162.0(149.0,177.6) | 0.719 | 0.396 |
| 血小板计数(×109/L) | 181.0(153.0,221) | 186.0(148.0,227.5) | 0.332 | 0.740 |
| 纤维蛋白原(g/L) | 53(48,63) | 49(45,55) | 5.072 | <0.001 |
| 尿酸(μmol/L) | 393.0(321.0,454.5) | 388.5(307.0,446.0) | 1.110 | 0.267 |
| TC(mmol/L) | 4.3(3.5,5.3) | 4.0(3.5,4.9) | 1.603 | 0.109 |
| TG(mmol/L) | 1.4(1.0,1.8) | 1.3(0.9,1.7) | 2.973 | 0.003 |
| HDL-C(mmol/L) | 1.0(0.8,1.2) | 1.1(0.9,1.3) | -4.257 | <0.001 |
| LDL-C(mmol/L) | 2.7(2.0,3.3) | 2.4(1.9,3.0) | 2.454 | 0.014 |
注：计数资料（男性、目前吸烟、高脂血症、糖尿病、高血压、脑血管病、高原红细胞增多症、早发CHD家族史）用例数（百分比）表示，计量资料（年龄、BMI、血红蛋白、血小板计数、纤维蛋白原、尿酸、TC、TG、HDL-C、LDL-C）用中位数（四分位间距）表示。CHD，冠心病；BMI，体重指数；TC，总胆固醇；TG，甘油三酯；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇
进一步将年龄、男性、目前吸烟、糖尿病、高原红细胞增多症、纤维蛋白原、TG、HDL-C、LDL-C作为自变量，是否罹患CHD作为因变量进行多因素Logistic回归分析，发现年龄越大、男性、目前吸烟、纤维蛋白原高、HDL-C低、LDL-C高的藏民更容易罹患CHD，而高原红细胞增多症的藏民更不易罹患CHD（表2）。
CHD危险因素的Logistic回归分析
CHD危险因素的Logistic回归分析
| 指标 | B | OR | 95%CI | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄 | 0.051 | 1.052 | 1.028~1.077 | <0.001 |
| 男性 | 0.921 | 2.511 | 1.325~4.760 | 0.005 |
| 目前吸烟 | 1.034 | 2.812 | 1.741~4.541 | <0.001 |
| 糖尿病 | -0.559 | 0.560 | 0.244~1.286 | 0.172 |
| 高原红细胞增多症 | -1.516 | 0.220 | 0.107~0.449 | <0.001 |
| 纤维蛋白原 | 0.337 | 1.400 | 1.143~1.716 | 0.001 |
| TG | 0.279 | 1.322 | 0.928~1.884 | 0.122 |
| HDL-C | -1.344 | 0.261 | 0.116~0.588 | 0.001 |
| LDL-C | 0.311 | 1.365 | 1.049~1.776 | 0.020 |
注：CHD，冠心病；OR，比值比；95%CI，95%置信区间；TG，甘油三酯；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇。为避免变量间重复，单因素分析中有统计学意义的变量"高胆固醇血症"未纳入回归模型
CHD的传统危险因素包括年龄、男性、家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖和吸烟。这些危险因素对于评估个体的心血管风险是有价值的，但也只能部分解释CHD的流行状况[4]。在许多研究中，CHD的地域差异被解释为主要危险因素和/或社会经济因素的变化，但即使控制了这些因素，一些变化依然存在[5]。既往大多数高原地区的研究调查的是不同种族人群中的1~2个危险因素。这使得我们很有必要去探索特定高原地区的同一种族人群（如西藏地区的藏族人群）中心血管危险因素和CHD之间的关系。
LDL-C是目前公认的最主要的CHD危险因素。LDL-C穿过内皮进入血管壁内，经氧化修饰后被巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬形成泡沫细胞。泡沫细胞死亡裂解释放脂质，形成动脉粥样硬化斑块的脂质核心。人类流行病学研究[6]和遗传学研究[7]均提示循环LDL-C浓度与CHD风险呈正相关。一项meta分析[8]也支持降低循环LDL-C浓度是目前CHD防治最有效的措施。HDL的主要功能是将外周组织中多余的胆固醇运回肝脏，具有抗动脉粥样硬化的特性。一系列流行病学研究发现HDL-C浓度与CHD风险呈负相关[6]。本研究和既往研究一致表明，拉萨藏族人群的平均TC、LDL-C水平较平原地区人群或其他高原地区人群更低[9]。但是，LDL-C、HDL-C与CHD风险的关系是不变的，即高LDL-C血症和低HDL-C血症也是高原地区CHD的危险因素[10]。
纤维蛋白原是一种肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，还具有增强血小板聚集和介导炎症的功能，是血栓形成过程中的重要物质。流行病学研究发现，纤维蛋白原水平与CHD和心肌梗死相关[11]，并与CHD的严重程度呈正相关[12]。一项大样本的孟德尔随机研究表明，纤维蛋白原与CHD之间可能存在因果关系[13]。本研究发现，纤维蛋白原水平与CHD发病呈正相关，与既往研究的结果一致。然而，纤维蛋白原是高原地区CHD的一个危险因素，还是仅作为一种标志物尚需要前瞻性队列研究的验证。
慢性炎症和血栓形成在CHD的发病中起着重要作用。红细胞增多症患者中，由于血液黏度增加和内皮功能障碍，动静脉血栓形成的风险较高[14]。红细胞增多症也因血小板和白细胞的活化导致细胞因子和其他促炎物质的产生增加，被描述为一种慢性炎症状态[15]。此外，有研究显示，红细胞增多症患者的各项心血管危险因素的流行率均增高[16]。因此，从理论上讲，高原红细胞增多症的患者更容易罹患CHD。但是，本研究却得出了相反的结果。分析考虑本研究所纳入的病例为胸痛患者，非心肌梗死患者，而高原红细胞增多症患者血液黏滞度高，血流缓慢所致急性心肌梗死者考虑多为非阻塞性心肌梗死。
高血压和糖尿病被大量研究证实是CHD强有力的危险因素。本研究中高血压在2组之间没有差异，糖尿病虽在CHD组的比例更高，经多因素分析之后差异无统计学意义，这与我们预期的结果是不一致的。一方面可能与高原地区高血压的发病率普遍较高有关，另一方面可能与我们入选的对照组均是临床高度怀疑CHD的患者有关。因此，若要明确高血压和糖尿病在高原地区CHD中的作用，可以将健康体检者作为对照。
首先，本研究是一项单中心、小样本的研究，结果外推至整个西藏地区受到一定的限制；其次，现有病例对照研究结果只能提示相关性，并不能确定因果关系；最后，本研究尚缺少中远期的临床随访，未来包含更多中心、更大样本量，具有更长随访时间的研究将提供更多的相关临床证据。
在高原地区因胸痛就诊的藏族人群中，高龄、男性、目前吸烟、HDL-C降低、纤维蛋白原升高和LDL-C升高是冠心病的危险因素。本研究确定的危险因素有助于从高原地区的疑似病例中识别出CHD患者，减少不必要的有创冠状动脉造影检查，具有重要的临床意义。
