严重脓毒症/脓毒性休克是目前重症医学科常见的疾病,呈现高发病率、高病死率的特点。近年来，尽管对其病理、生理机制的认识在不断更新，临床上研发了多种监测治疗手段，但其病死率仍居高不下。目前的治疗方法中，液体复苏是该疾病治疗的重要组成部分。2001年Rivers等^[1]带来了一项新的治疗手段——早期目标导向治疗（early goal directed therapy，EGDT）。EGDT指初始复苏的最初6 h内达到以下目标：（1）中心静脉压8~12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（2）平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）≥65 mmHg；（3）尿量≥0.5 ml/（kg • h）；（4）上腔静脉血氧饱和度或混合静脉血氧饱和度≥0.70或0.65。研究结果表明，以EGDT为方案的规范化液体复苏能够有效改善患者的预后，降低病死率。从2004年开始，国际脓毒症指南均将其作为推荐意见的其中一部分^[2,3,4]。然而，近年来几项大型随机对照研究均表明，与常规治疗比较，EGDT并没有降低重症患者的病死率，EGDT是否真的有效，在临床上仍然存在着争议^[5,6,7]。

脓毒症起源于肺、腹部、血液以及尿路等部位的微生物感染。感染释放炎性介质引起全身炎症反应，最终导致组织低灌注与多脏器功能衰竭^[8]。脓毒性休克的发生是由于外周血管的舒张以及血管内液体的重新分布造成的。一方面由于前列环素、一氧化氮等血管活性物质的释放，造成了外周血管的舒张，另一方面，炎症因子导致了血管内皮细胞之间连接的破坏，使得毛细血管的渗透性增加，液体从血管内转移到血管外间隙^[9,10]。尽管患者的心排血量往往正常甚至增加，但仍然不能给予外周组织以有效的灌注，进而导致组织低灌注以及脏器功能衰竭的发生。

除了抗感染以外，脓毒性休克治疗的核心应该是给予积极的血流动力学支持，以改善血流动力学稳定性，从而给组织提供充足的灌注。血流动力学支持主要包括以下几部分：液体的输注、血管活性药的应用、红细胞输注等。国际指南推荐临床工作者使用早期目标导向治疗进行液体复苏，即推荐给需要液体复苏的脓毒性休克患者置入深静脉导管以给予足够的液体，6 h之内使中心静脉压达到8~12 mmHg，上腔静脉血氧饱和度或混合静脉血氧饱和度≥0.70或0.65， MAP≥65 mmHg，尿量≥0.5 ml/（kg•h），若平均动脉压未能达到目标值，则建议使用血管活性药和强心药，若静脉血氧饱和度未能达到目标值则输注红细胞以完成目标^[1,2,3,4]。

2001年Rivers等的研究表明，相比较于标准治疗，EGDT能够有效降低严重脓毒症/脓毒性休克患者的28 d病死率，缩短住院时间，在其研究发表以后国际指南将其作为其中一条推荐条目以指导临床治疗。然而，近年来几项大型的研究（如ARISE、ProCESS、ProMISe）均发现EGDT相比较于常规治疗并没有降低患者的病死率。通过对以往的研究进行系统的检索与回顾，以及对目前发表的RCT研究进行Meta分析可以发现，以EDGT为指导的液体复苏可以降低严重脓毒症/脓毒性休克患者的短期病死率（院内、ICU或28 d），但对于远期病死率（60 d或90 d）差异不具有统计学意义^[11]。此外，Legese等^[12]对9项RCT研究进行Meta分析发现，相比较于常规治疗，EGDT能够有效降低严重脓毒症/脓毒性休克患者的病死率，差异具有统计学意义（95% CI，0.72~0.94；P=0.008）；他们的亚组分析也表明根据EGDT进行液体复苏，该类患者的病死率显著降低（95% CI，0.67~0.91，P=0.002）。因此，中国脓毒症指南仍然给予EGDT肯定的推荐意见。

问题在于，如何解读和看待阴性的研究结果。EGDT从产生至今已经经过了10多年的历史，伴随着指南的推广，EGDT对临床工作者的理念产生了深远的影响，因此，研究中所提到的常规治疗或多或少的受到了EGDT理念的影响。回顾目前已经发表的几项大型研究，可以发现，研究中所设定的常规治疗组是临床医生根据经验设定常规复苏目标及监测方法，如ProCESS和ARISE研究中，常规治疗组同样采用了大量的液体量进行复苏治疗，中国浙江的EGDT多中心研究（2010）表明EGDT与常规治疗组能有效提高严重脓毒症/脓毒性休克患者的生存率，并减少疾病严重程度评分，减少抗生素的使用时间^[13]。

此外，对EGDT的理念可拆分为"早期"和"目标导向治疗"两方面。前者的临床意义在于早期识别由脓毒症引起的组织低灌注，早期开始抗菌药物的治疗，早期开始液体复苏以求快速改善组织低灌注等，而目标导向治疗强调的是复苏需要以目标为导向而非以经验为依据。Charles等^[14]针对急诊科的严重脓毒症/脓毒性休克患者开展了一项Meta分析，通过对纳入的25项研究，9597例患者进行分析，发现相比较于非目标导向性液体复苏的患者，目标导向性液体复苏能够有效降低严重脓毒症/脓毒性休克患者的病死率（95% CI，0.47~0.56; P=0.000）；因此，不难发现EGDT应用于临床，其理念本身是值得肯定的。

EGDT的复苏目标由中心静脉压、平均动脉压、尿量、上腔静脉血氧饱和度或混合静脉血氧饱和度这四个部分组成，将四个静态的指标放在一起，综合评估以期达到更好的治疗效果，不难看出EGDT更多关注于大循环的改善，而液体复苏的最终目标应该是全身有效灌注得到改善，评估全身灌注是否已经改善最直观有效的方法是应该更多关注微循环本身^[15]。

EGDT要求复苏治疗使患者中心静脉压达到8~12 mmHg。近期的研究表明，中心静脉压并不能反映血管内容量和液体反应性^[16]。以患者右心室的容量压力曲线为基础，使用中心静脉压的具体参数为参考依据往往造成低容量或者肺水肿。近期一项纳入137例严重脓毒症/脓毒性休克患者的研究也表明将中心静脉压提高至8~12 mmHg，往往造成静脉回流障碍继而造成急性肾衰竭的发生率增加，中心静脉压升高的水平与急性肾衰竭的发生率呈线性相关，由此可见，将脓毒性休克的患者中心静脉压维持至一个较高的水平并不十分合适^[17]。有临床研究表明，液体复苏应该是一个滴定式的治疗过程，在这个过程中液体反应性的评估很重要，如果给没有液体反应性的患者大量输注液体显然是不合适的，然而，EGDT的4项指标均为静态指标，无法对液体反应性做出有效评估^[18]。基于心肺交互的每搏变异率、脉压变异率等指标在很多研究中被证实可以用于脓毒性休克患者的液体反应性评估^[19,20,21]。在液体复苏过程中，采用这些动态的方法取代中心静脉压以及其他静态指标以指导液体复苏可能是将来复苏治疗过程中更可取的方法。

EGDT的另一个目标是使MAP达到65 mmHg，如果给予一定液体后达不到该数值则建议使用血管活性药物。2014年SEPSISPAM研究纳入了法国29个中心的患者，比较了维持不同的MAP对脓毒性休克患者的生存影响，研究发现两组患者在病死率方面差异不具统计学意义，但是发现在那些慢性高血压的亚组患者中，MAP维持在较高的水平有助于降低肾脏替代的治疗的需求，因此，对于那些基础有慢性高血压的脓毒症患者，复苏时应当维持较高的MAP水平^[22]。

中心静脉血氧饱和度（central venous oxygen saturation，ScVO₂）达到70%或混合静脉血氧饱和度（mixed venous oxygen saturation，SVO₂）达到65%是EGDT中唯一的一项反映组织氧代谢的指标，脓毒症患者ScVO₂水平低下是组织氧需求增加导致的，而脓毒性休克的患者常常存在氧利用的障碍，因此，重症脓毒症患者复苏前已经存在ScVO₂水平的病理性增高，研究表明ScVO₂水平病理性增高的患者往往是预后较差的标志^[24,25]。这样的患者如果以提高ScVO₂水平作为治疗的目标常常会导致不良的结局。

鉴于近年来一些RCT研究（如ProCESS研究、ARISE研究），对EGDT提出了一些质疑，认为和常规治疗组相比，EGDT并没有改善脓毒症患者的病死率，但是，根据现有文献的Meta分析和Grade分级结果显示，EGDT可以改善脓毒症患者的短期病死率（28 d，证据等级为B），而不影响远期病死率（60 d或90 d，证据等级为C）。中国指南专家组充分遵循证据，将EGDT作为初始复苏的最初6 h内规范化治疗的一部分。拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campain，SSC）官方网站对脓毒症6 h的复苏集束化治疗进行了修订，对于复苏没有达标或乳酸仍然>4 mmol/L的患者，总体建议需要反复评估容量状态，可以根据包括中心静脉压、ScVO₂、超声和液体反应性的综合评估，也可以由有资质的医生进行反复的临床特征评估。当然，EGDT的四项指标是否是最佳的评估组合需要进一步的临床研究来证实。