目前针对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）失控炎症反应的免疫治疗仍未取得临床效果，调节性树突状细胞由于其负向免疫调节作用可能为ARDS的免疫治疗提供新的思路和手段。
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近年来随着研究的不断深入，急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的临床治疗取得了长足进步，但其病死率仍高达30%～40%[1]。其根本原因主要由各种损伤因素引起的机体失控的炎症反应造成，但目前针对失控炎症反应的免疫治疗仍未取得预期的临床效果。近年来的研究发现，树突状细胞（dendritic cells，DC）不但可以发挥免疫激活作用，同时也可以发挥负向免疫调节作用。因此深入探讨DC在ARDS炎症损伤中的作用，利用调节性DC（regulatory dendritic cells，DCreg）的负向免疫调节作用可能为DC对ARDS的免疫治疗提供新的思路和手段。
DC是机体最重要的抗原提呈细胞（antigen presenting cells，APC），在免疫应答的诱导和调节中起重要作用。它由一组异质性的细胞群组成，其在表型及功能上有着明显不同。
根据来源，DC至少可以分成两类,髓样DC（myeloid dendritic cells，mDC）和浆细胞样DC（plasmacytoid dendritic cells，pDC）。mDC，又称为常规DC（conventional dendritic cells，cDC），可以捕获抗原并刺激幼稚T、B淋巴细胞增殖，启动适应性免疫应答。它们是主要的APC，成熟后DC高表达主要组织相容性复合体Ⅱ类分子（major histocompatibility complex，MHC）、黏附分子［如LAF-1（CD11a）、LAF-3（CD58）、ICAM-1（CD54）、ICAM-2（CD50）、ICAM-3（CD102）］及共刺激分子CD80和CD86。与其他的APC相比，pDCs抗原提呈能力极低。人pDCs不表达mDC的表面标志物如CD11c，但是表达CD123和CD303。成熟pDCs分泌大量的IFN-α和IFN-β，在抗病毒反应中起重要作用。机体不仅仅存在一群可以激活免疫应答的DC细胞，同时也存在一群诱导免疫耐受、维持免疫平衡的DC。
DC的功能具有巨大的可塑性。近来有研究者从脾脏、外周血等器官中分离出一类具有免疫负向调控作用的DC，称为DCreg。DCreg通过低表达共刺激分子、分泌抑制性细胞因子及抑制T淋巴细胞功能从而发挥免疫调节作用。有研究表明，DCreg保留呈递抗原给特异性T细胞的能力，但是，它们下调共刺激分子（CD80，CD86，CD40）的表达和促炎细胞因子（IL-12）的分泌，上调抑制分子（PDL1，CD95L，IDO）和抗炎细胞因子（TGF-β，IL-10）的表达，并能抵抗成熟诱导信号[2]。DCreg通过以下方式促进免疫耐受：诱导T细胞无反应和Treg细胞的生成，抑制T细胞免疫应答和诱导T细胞凋亡[3]。
肺部DC根据来源可以分成3类：cDC，浆树突样DC和单核细胞衍生的moDCs，其各自代表一个独立的发育谱系，功能上各不相同又相互交叉。由于血循环中存留极少数DC，因此，moDCs成为炎症反应早期肺部DC重要的来源。
DC广泛分布于黏膜、肺泡腔及肺泡间隔、血管旁结缔组织和胸膜内，因此肺部炎症时，局部DC能迅速的作为免疫前哨细胞参与免疫应答。Schon-Hegrad等[4]研究发现，对于人类和啮齿动物肺部DC位于鼻腔及气道的粘膜、肺泡腔及肺泡间隔、血管旁结缔组织和胸膜内。
无论是自然产生的或实验诱导DC亚群，均在免疫稳态的维持中发挥关键作用。体外实验可以通过免疫抑制性介质、基因修饰以及组织微环境诱导等外源性方法，诱导DCreg的产生[4]。
DC暴露于抗炎和免疫抑制性因子能诱导其向调节性表型和功能分化。这些药物包括免疫抑制药，例如皮质类固醇、环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、阿司匹林；抗炎因子如IL-10、转化生长因子（TGF-β1）、血管内皮生长因子（VEGF）、PGE2、1，25-（OH）2VitD3、维甲酸、HLAG；组织因子如肝细胞生长因子、血管活性肠肽、胸腺基质淋巴细胞和HDAC抑制剂（丙戊酸钠和MS-275）[5]。暴露于这些药物能诱导DC向调节性表型和功能分化，发挥抑制初始T细胞活化或诱导调节性T细胞的生成。
基因修饰后的DC能通过不同的机制发挥免疫调节作用。研究表明，利用基因工程技术使DC过表达某些基因产物，如IL-10、IL-4、CTLA4，能抑制其抗原呈能力；IDO和Foxp3能抑制T细胞增殖；细胞程序性死亡配体1（PDL1），细胞信号因子1抑制剂（SOCS1），其能维持T细胞的无反应性或低反应性；CD95配体（CD95L），肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）和Fas配体（FasL），其促进T细胞的凋亡；或沉默免疫刺激分子如CD40、CD80、CD86，下调促炎性细胞因子表达，如IL-12[6]。
模拟组织微环境能诱导DCreg产生，并可通过新的机制发挥免疫调节作用。近年来有研究发现，脾、肺和肝脏的基质微环境可诱导具有调节功能的CD11b high Ia low DC生成[7,8,9,10,11]。这些间质诱导出的DCreg可通过新机制发挥免疫功能。并且，有研究发现，肝、肺间质诱导的DCreg通过分泌前列腺素E2（PGE2）可抑制T细胞的增殖。PGE2可上调DC内吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）的表达及内源性IL-10的产生，从而抑制T细胞增殖。综上所述，CD11b high Ia low DCreg被认为是DCreg的一种新的亚型，通过直接分泌可溶性因子抑制T细胞增殖，从而发挥免疫调节作用。另一方面，间充质干细胞（MSC）基质微环境也可以诱导Jagged-2高表达的DCreg生成，抑制T淋巴细胞增殖。
因此，目前可以通过免疫抑制性介质、基因修饰方式诱导DCreg产生，并且，肺脏基质细胞能够模拟肺组织微环境诱导DC发挥免疫调节作用，后者更符合生理，其副作用也更小，但目前仍需进一步的实验证明。
生理情况下，肺DC吞噬处理提呈外界无害抗原及自身抗原，诱导免疫耐受，维持免疫稳态。炎症状态下，DC提呈病原体抗原，激活幼稚T、B细胞，启动免疫应答，打破免疫稳态。
DC作为最重要的专职抗原细胞，在连接固有免疫应答及适应性免疫应答中起桥梁作用。
炎症时，DC向肺部的迁移及成熟。肺部损伤局部释放大量的趋化因子如β-防御素、细菌多肽或补体裂解产物，并不断从循环中招募非成熟DC到损伤部位。在这个阶段，DC高表达内吞受体，包括Fc受体、补体调理受体和凝集素样受体［如甘露糖受体、DC-特定的细胞间粘附分子非整合素（DC-SIGN）、DEC-205、Langerin和BDCA -2］[12]。未成熟DC通过受体介导吞噬、巨吞饮作用摄取抗原。此外，未成熟DC表达Toll样受体（TLRs），它们能识别一系列的"危险信号"，包括病原体相关分子模式（LPS、CpG寡核苷酸、病毒dsRNA、分支杆菌和真菌壁细胞壁成分，以及危险相关分子模式（例如坏死组织释放的TNF-α、IL-1β、β-防御素、热休克蛋白与细胞外基质的降解产物[13,14,15,16]。随后DCs逐渐丧失捕获抗原能力，高表达趋化因子受体CCR7、CXCR4等，在淋巴结区趋化因子作用下，向淋巴结T细胞区迁移。
DC迁移至淋巴结区后，活化初始T淋巴细胞启动适应性免疫应答。在向淋巴结去迁移过程中，DC逐渐成熟，并高表达粘附分子（如ICAM-1）和多种共同刺激分子（如CD80、CD86等）。在淋巴结区，T细胞的TCR及CD28分别与DCs的抗原肽-MHC分子复合物及共刺激分子结合，产生IL-12及CD40L，CD40L与DCs的CD40结合，进一步增加细胞因子及共刺激分子产生，导致T细胞活化、增殖、分化进而向炎症部位迁移。
在受到病原体或变应原的刺激后，肺DC数量早期即显著增加，肺DC的稳态被打破。McWilliam等[17,18]报道，小鼠吸入病原体（细菌或病毒）后，可引起DC在气道的迅速聚集，甚至在吸入后2 h即出现高峰，提示肺DC的聚集早于中性粒细胞在病灶的浸润。同时Liu等[19]研究发现，通过气管内注射LPS复制小鼠ALI模型后6 h，外周血DC数量减少，随后逐渐增多，功能逐渐呈成熟状态，而6 h后肺中cDC数量增加和成熟程度增加，并可能通过增强Th1型免疫反应及促炎性细胞因子的分泌启动及加剧ALI早期肺部炎症反应。
抑制DC的增殖和成熟，可以减轻ARDS炎症损伤。Kim等[20]研究表明，用磷酸肌醇激酶-3（phosphoinositide3-kinases，PI3K-γ）抑制剂AS 605240可以减少LPS-ALI小鼠肺部DC的浸润，减轻肺部病理损伤。Liu等[21]及Dong等[22]的研究显示：通过采用酪氨酸激酶3配体（Flt3L）预处理进一步刺激肺cDC增殖和成熟，可加重肺部炎症反应和肺损伤程度；而采用来他替尼（CEP-701）阻断Flt3L途径能减少肺cDC的数量并抑制成熟，从而减轻肺部炎症反应和肺损伤。
因此，DC在ARDS早期炎症反应的启动中扮演关键角色。减少促炎DC的数量，可以减轻ARDS炎症损伤；诱导DC向免疫调节分化或体外全身/局部给予DCreg可能改善ARDS的炎症损伤，但仍需进一步的研究证实。
在肺部，DC不仅仅可以诱导适应性免疫反应，同时也可以诱导免疫耐受。近年来许多研究显示，DCreg因其具有负向免疫调节作用，对自身免疫性疾病、感染、移植排斥反应等方面具有潜在的治疗作用。
DCreg可能通过诱导免疫耐受从而减轻ARDS过度活化的炎症反应导致的组织损伤。在TNBS诱导的小鼠结肠炎模型中，用血管活性肠肽产生诱导产生的调节性DC（DC-VIP）重建小鼠对自身抗原的免疫耐受，能显著改善小鼠的临床症状并减轻结肠病理组织学损伤[23]。此外，用地塞米松和1a，25-（OH）2VitD3处理后的DC在不同小鼠结肠炎模型中都显示治疗效果[24,25]。
DCreg可能通过减轻ARDS气道炎症反应，从而消除内源性呼气末正压。在卵白蛋白（OVA）诱导的小鼠哮喘模型中，细胞毒性T淋巴细胞抗原4免疫球蛋白（CTLA4Ig的）基因修饰的树突状细胞（DC-CTLA4Ig）通过过继回输的方式能够降低气道高反应，减轻哮喘气道炎症[26]。
因此，利用具有负向免疫调节作用DCreg的过继回输，一方面可能通过诱导免疫耐受，减轻ARDS的炎症损伤；另一方面，也可能通过减轻ARDS气道炎症反应，从而消除内源性PEEP，但这些仍需进一步研究证实。
总之，DCreg是一组异质性的DC细胞群，无论是自然产生或采用实验诱导的方法，利用其负向免疫调节作用，可能为ARDS免疫调节治疗提供新的方法和途径，但是未来仍需要进一步的研究来证实。
