早在20世纪初第一次及第二次世界大战期间，人们已经认识到创伤相关的大片肺不张，即创伤性湿肺。20世纪60年代越南战争期间发现休克患者液体复苏后出现氧合下降及肺不张，即休克肺。直至1967年Ashbaugh首先描述了不同病因的重症患者出现低氧血症、呼吸窘迫、肺顺应性降低，并通过尸检证实弥漫性肺泡浸润，被视为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）概念的认识开端，迄今已经历约50年的概念及诊断标准的演进，但远未完善。1971年Petty和Ashbaugh^[1]在胸科杂志上首次发表了成人呼吸窘迫综合征（adult respiratory distress syndrome）这一名词。根据病因和病理特点不同，ARDS还被称为休克肺、灌注肺、湿肺、白肺、成人肺透明膜病变等。由于概念和诊断方法的不一致导致了临床诊治及科学研究障碍重重。1988年Murray等^[2]通过肺损伤评分对ARDS进行诊断，但操作繁琐多用于临床研究。

直至1992年，欧美危重病及呼吸疾病专家召开ARDS欧美联席会议（American-European Consensus Conference，AECC），提出了ARDS的现代概念和诊断标准，并被广泛应用于临床，极大地促进了ARDS诊治及研究的发展^[3]。包括ARDSnet一系列推进ARDS治疗理念进步的随机对照研究均采用AECC标准，但其不完善性及其准确性也随着应用的日益广泛而备受质疑。此后2005年Ferguson等^[4]提出ARDS诊断标准虽然有了一定的进步，但仅针对氧合指数低于200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者不利于早期发现ARDS而未能推广应用。2012年柏林诊断标准是在AECC标准基础上的完善及拓展，将ARDS依据氧合进行严重程度分级有助于疾病分层治疗及管理，虽然其判断预后的准确性优于AECC标准，但与ARDS病理诊断弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）的一致性仍不高，而且随着ARDS的严重程度降低一致性也逐步降低^[5,6]。生物标志物一度曾被考虑纳入ARDS柏林诊断标准，但由于很难找到像"肌钙蛋白"诊断心肌梗死那样精确的生物标志物来诊断ARDS而最终未能纳入诊断标准。

自陈德昌教授1982年创建中国首个ICU以来，ARDS概念在20世纪80年代中期开始受到国内学者关注，90年代初一批中国原创性的ARDS临床及基础研究结果发表，近年我国在ARDS领域研究成果日渐增加并受到国际同行的认可。我国对ARDS概念及诊断标准的认识早已与国际接轨，并于2006年及2015年分别发表中国ARDS诊治指南，推进了我国ARDS认识及诊治的进步^[7,8]。但仍不可否认我国重症医学的发展存在区域性不均衡的问题，对ARDS概念认识的深化仍有待于进一步推广。

ARDS发病率受诊断标准、病因、危险因素等多方面的影响，不同国家或地区的发病率也存在较大的差异。最早的ARDS发病率来自1972年NHLI的研究，在尚无统一诊断标准的前提下，发病率为每年75.0/100 000。采用1992年AECC诊断标准，美国1999—2000年期间ARDS发病率降低，为每年58.7/100 000。采用AECC的诊断标准后，西班牙2008—2009年ARDS的发病率为每年59.0/100 000 ^[9]。采用柏林诊断标准后，Lung Safe开展的包括全球50个国家的ARDS流行病学调查研究显示，中国有35家ICU参加，参研中心数及贡献病例数均居全球第4位，重症患者ARDS的发病率为10.4%，但ARDS的诊断往往被延迟^[10]。2001年中国上海15家ICU进行为期12个月的调查显示，ICU中ARDS发病率为2.0%，2009年纳入我国23家ICU的横断面调查显示，ICU住院时间超过24 h的重症患者急性肺损伤（acute lung injury，ALI）/ARDS的发病率为27.1%（AECC诊断标准），该研究中ALI/ARDS发病率较高与对ARDS认识的不断深入亦可导致诊断率提高有关^[11]。2012年采用柏林诊断标准后对我国9个省市20家ICU的横断面调查显示，ICU患者ARDS的发病率为8.2%。我国目前尚缺乏全国范围ARDS发病率的人群调查数据，根据人口比例以2015年美国ARDS发病近16万（NIH数据）计算，我国每年新增ARDS病例72万。虽然近年来有个别地区报道ARDS发病率下降，可能与医疗措施及非保护性机械通气策略的实施有关（美国明尼苏达州奥姆斯特德县2001—2008年ARDS发病率从每年82.4/100 000降至每年38.9/100 000），但世界范围内ARDS发病率的走势仍需进一步调查研究^[12]。

自1992年ARDS诊断达成共识以来，ARDS总体病死率并无明显降低。对1994—2006年国际发表研究进行荟萃分析，18 900例ARDS患者的病死率为44.3%，与1967—1994年病死率（30.0%~50.0%）相比并无明显降低。ARDS柏林标准能有效区别出ARDS的严重程度，LungSafe研究中ARDS总体住院病死率40.0%，轻、中及重度ARDS患者住院病死率分别为34.9%、40.3%及46.1%。20世纪末我国ARDS病死率略高于国际水平，但逐渐趋同。2001年我国上海地区15家成人ICU进行研究显示ARDS病死率高达71.4%。此外，还有调查显示1998—2003年北京地区8家三级综合医院ICU中ARDS总病死率为52.0%。采用柏林诊断标准后，我国20家ICU的横断面调查ARDS的总体住院病死率为34.0%，轻、中及重度ARDS患者住院病死率分别为18.8%、32.2%及60.0%。目前我国ARDS病死率与国际水平相当。

ARDS肺组织形态学呈现非均一性的特征，且与疾病的严重程度和预后相关^[13]。靠近重力依赖区肺泡的塌陷和不张是ARDS重要的病理改变，也是导致顽固性低氧血症的主要原因。早在1986年"ARDS教父" Gattinoni曾提出"Baby lung"的概念，指出ARDS患者的肺变小（参与正常通气的肺泡减少）而非变硬（正常通气的区域肺顺应性正常，而就整个肺而言肺顺应性降低），"Baby lung"也由原来的解剖意义的概念转换为功能意义的概念^[14,15]，小潮气量及限制气道平台压减缓呼吸机相关性肺损伤（ventilator-induced lung injury，VILI）已经深入人心；而Amato提出的驱动压是预后决定因素的理念，也反映了根据肺不均一性的程度（个体患者的肺顺应性）来选择潮气量可能是肺保护性通气的重要内容^[16]。此外，部分塌陷的肺泡在吸气期开放，而呼气期重新塌陷，反复产生剪切力的损伤，特别是塌陷肺泡与正常通气肺泡的交界处局部应力增加明显，导致肺损伤；而复张塌陷的肺泡并采用合适的呼气末正压通气（positive end-expiratory pressure，PEEP）可在一定程度上改善ARDS肺不均一性，减轻肺损伤，但并不能完全解决这个问题^[13]。20世纪70年代俯卧位通气作为一种改善氧合的方法应用于临床，也是改善肺不均一性的有效方法，近期被证实能降低中、重度ARDS的病死率^[17]。

对肺不均一性认识的进步在治疗的改善方面会有所体现^[18]。世界范围内的调查显示，自1998—2010年，机械通气的潮气量逐渐下降趋势（由8.5 ml/kg降至6.9 ml/kg），PEEP的水平逐渐升高（由7.8 cmH2O升至9.2 cmH2O）（1 cmH2O=0.098 kPa）^[19]。LungSafe研究中有2/3的ARDS患者实施了肺保护性通气（潮气量<8 ml/kg同时气道平台压<30 cmH2O）。PEEP的设置随吸入氧浓度（FiO2）增加而增加，但82.6%患者PEEP低于12 cmH2O。我国最近的横断面调查显示，有75.5%的ARDS患者潮气量<8 ml/kg，但即使FiO2为90.0%的重症ARDS患者，PEEP水平仅在10 cmH2O。重症ARDS患者PEEP设置偏低仍是我国乃至世界ARDS治疗中较为普遍的问题。流行病学的结果从侧面反映了人们对PEEP的肺保护作用的接受程度其实并不像小潮气量通气那样普遍。高PEEP并非对所有ARDS患者有益，迄今尚无随机对照研究证实高PEEP可降低ARDS的病死率，病情严重且肺可复张性高的ARDS患者可能是高PEEP的获益人群。Lung Safe研究中度和重度ARDS俯卧位通气的比例分别为5.5%和16.3%，而我国的比例为2.2%及8.0%，实施俯卧位通气面临的实际困难和临床医师的顾虑可能是导致我国与世界水平差异的主要原因，需在我国进一步推广俯卧位通气的理念并对规范化的操作展开培训。

VILI的发生取决于呼吸机与肺的相互作用，即呼吸机施加于肺的压力、容量、流速和频率以及肺实质对此的反应性。在整个肺的宏观水平，将机械通气使肺扩张时肺组织内所产生的压力称为应力，以跨肺压来评估；将肺组织在压力作用下产生的几何形变称为应变，采用肺容积的改变与功能残气量之间的比值计算^[20]。在一定范围内，应力与应变成一定的比例关系，即肺的弹性。非生理性的应力、应变可导致VILI，将其作为机械通气的避免VILI的潜在的目标，也得到越来越多的关注^[21,22,23]。目前常用吸气末应力不超过20~25 cmH2O及肺整体应变<1.5~2.0作为安全限值，但由于需要监测食道内压及功能残气量的限制临床应用并不广泛，且由于ARDS肺的不均一性导致应力的分布并不均衡，塌陷与正常肺泡交界部位应力升高导致VILI。此外，由于PEEP导致的肺容积增加（即肺静态应变）并不直接导致肺损伤，只有潮汐性的肺容积变化（即肺动态应变）才是VILI的根源^[24]。鉴于VILI是由多种因素如潮气量、驱动压、流速、PEEP及呼吸频率等综合作用的结果，Gattinoni等^[25,26]提出通过压力-容积曲线计算出肺的能量负荷，包含了上述所有导致VILI危险因素的权重计算，并通过动物及临床研究证实肺能量负荷可能是评估综合因素导致VILI的有效方法。肺能量负荷概念的提出使得我们对各种因素导致ARDS患者VILI的认识及评估更加全面，并有望成为指导ARDS肺保护性通气的新标准。

由于顽固性低氧血症是ARDS最突出的临床表现，ARDS认识初期一度把维持正常的氧合作为ARDS的治疗目标。但而很快发现采用"常规"潮气量及低PEEP导致VILI^[27]。1992年Lchamann^[28]提出肺开放及维持肺开放的理念；2000年随机对照研究证实小潮气量可降低ARDS患者病死率，奠定了ARDS肺保护性通气的基础^[29]。ARDS机械通气的目标也由维持正常的通气和氧合逐渐的转变为维持可接受的通气及氧合（SpO2 88.0%~92.0%及允许性高碳酸血症）基础上的肺保护性通气减缓VILI。但个体ARDS病情严重程度及肺可复张性的差异巨大，随后各种PEEP滴定（氧合、肺顺应性、应力指数及跨肺压导向的PEEP选择等）、肺可复张性评估、驱动压导向的潮气量选择、轻度ARDS患者早期无创通气、重度ARDS患者早期肌松剂的应用及超级肺保护等理念被提出，逐步为ARDS肺保护性通气带来了越来越浓重的个体化的色彩^[30]。而体外膜肺氧合（extra corporeal membrane oxygenation，ECMO）技术的发展使得我们能够在面临重症ARDS患者时有条件将肺保护执行到底，实现肺休息。ECMO早在20世纪70年代即应用于重症ARDS的治疗，因为技术的限制和并发症多导致病死率高而一度沉寂，2009年CERSA研究证实了ECMO治疗能够降低急性重症呼吸衰竭患者的病死率，并评估了其安全性^[31]。目前ECMO已经成为我国重症ARDS患者的常规治疗方法^[32,33]。我国在ARDS肺保护性通气略的认识上与国际基本保持同步，但在临床实施上可能仍存在依从性及ARDS个体化判断不足等问题。2009年ECMO技术进入中国，经过数年的发展越来越多的医疗机构开展ECMO技术，挽救了众多重症患者的生命，但目前仍存在应用指征混乱、缺乏规范化的培训及操作流程等问题。建立区域化的ECMO治疗中心可能是实现我国ECMO治疗规范化并改善疗效的有效方法。

感染、创伤等病因诱导机体产生免疫应答及炎症反应进而损伤肺实质细胞是ARDS的根本病因。针对低氧血症的支持治疗仅是维持患者生命的必要手段，并不能从根本上逆转ARDS的病理生理进程。控制原发病是ARDS缓解的前提，而调控与发病导致的机体炎症反应及免疫应答也一直是ARDS治疗渴望突破的方向。然而，迄今为止糖皮质激素及各种炎症因子的单克隆抗体并未能提高ARDS的生存率。炎症免疫反应是一个复杂的网络且随疾病进程不断变化，单一的调控其中的某些环节可能难以对整个系统产生决定性的影响，具有整体观念和时效性的调控也许是未来发展的方向。针对已经损伤的肺实质细胞进行修复是近年来ARDS治疗研究的热点。干细胞通过多种机制发挥对ARDS的治疗作用，目前国际及国内均已经完成间充质干细胞治疗ARDS的Ⅰ期临床研究，证实了上述治疗的安全性，但是距离干细胞真正应用于临床ARDS的治疗仍有很大的距离，是今后ARDS治疗发展的重要方向^[34,35]。

历经50年的不断发展，ARDS的机械通气设置、补救治疗措施、血流动力学及液体管理等方面已逐步趋于规范^[36,37]。然而基于遗传背景的基础免疫功能状态及不同病因诱导的免疫应答强弱，导致个体患者ARDS严重程度及对治疗反应性千差万别。单纯依靠临床特征很难对ARDS发生风险进行预测，也难以形成适用于整个ARDS群体的治疗方案。不同病因下，ARDS患者疾病进程与遗传背景、表观遗传调控及免疫应答状态密切相关。ARDS的精准化治疗是突破ARDS治疗瓶颈的可行途径。国际上已有研究根据临床特征及生物学标志物进行ARDS的潜类别分析指导治疗^[38]。我国学者亦发现了多种ARDS基因单核苷酸多态性与ARDS的发生及预后相关，也建立了ARDS临床数据库及生物样本库，并开始进行ARDS患者全基因组分析等初步研究。精准化治疗ARDS尚处于起步阶段，系统化的实现精准化治疗可能仍需要数十年的不懈努力。

2000多年前《黄帝内经》有述： "上医治未病，中医治欲病，下医治已病" ，提醒医师预防疾病发生及进展的重要性。ARDS的病死率随其严重程度加重而逐渐增加，在一定程度上ARDS是可以预防的，早期干预预防ARDS的发生发展是改善其预后的关键措施。采用低于常规潮气量的小潮气量通气是预防ARDS的重要手段。目前即使是肺健康的患者进行机械通气时，潮气量的推荐设施已由传统的10~12 ml/kg降低至6~8 ml/kg ^[39,40]。限制性液体管理也是预防ARDS发生的重要方法，限制性的输血策略也对ARDS有一定的预防作用^[41]。但近期随机对照研究显示，针对ARDS发病机制采用抑制血小板的阿司匹林及具有抗炎等作用的他汀类药物均不能预防ARDS的发生^[42,43]。我国的前瞻性多中心随机对照研究显示，对于ARDS高危的患者采用综合性预防措施可能有助于减少ICU患者ARDS的发生，但受到综合性预防措施依从性的影响，将肺保护性通气等可预防ARDS的措施落到实处是未来努力的方向。世界范围内从强调治疗到预防为先的理念转变有望成为降低ARDS发病率及病死率的关键环节。

总之，ARDS历经50年风雨发展历程，概念从初始迷茫到逐渐清晰，诊断从相对混乱到逐步统一，治疗从建立规范到渴望精准。中国也在重症医学飞速发展的时代，历经几代人的努力，在ARDS理念及临床实践方面不逊于世界任何国家，但原研性创新仍需要进一步加强。