版权所有，未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别申明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编辑委员会的观点。
光盘如有质量问题，请向编辑部调换
脑血管病是癌症患者常见合并症。在累及癌症患者中枢神经系统的各类疾病中，脑卒中发生率仅次于癌症脑转移[1]。据统计，大约有15%的癌症患者并发脑血管病[2]，且脑梗死与脑出血发生比例大致相当。与此同时，潜在癌症患者发生缺血性脑卒中的几率也高于一般人群[3]。癌症患者卒中病因通常取决于癌症种类以及抗癌治疗方案本身[4]。高凝状态以及其他凝血功能异常是引起缺血性/栓塞性脑卒中的最常见因素[4, 5]。临床上引起高凝状态的病因繁多，部分病因隐匿，易被忽视。现报道2例由于不同原因继发高凝状态导致癌症患者罹患脑卒中病例，供广大同道借鉴参考。
患者男性，77岁，主因“突发右侧肢体无力7 d”入院。入院前7 d患者于安静状态下突发右侧下肢无力，无其他伴随症状。发病后第3天就诊于首都医科大学附属北京同仁医院神经内科急诊。体格检查：体温36.5 ℃，脉搏74次/min，血压163/88 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），意识清楚，语速缓慢，心律不齐，神经系统检查除右侧下肢肌力Ⅴ-级外，余基本正常。颅脑CT示左侧脑室旁缺血灶。结合临床表现考虑脑梗死，予以抗血小板、降脂稳定斑块及改善循环治疗后收入院。患者既往有高血压病史10余年，平素口服苯磺酸氨氯地平，血压控制在150/80 mmHg左右。发现心房颤动1年，未治疗。近1年食欲欠佳，体质量下降5 kg。吸烟40年，5支/d。收入病房后患者肢体无力进行性加重，入院第5天体格检查：意识清楚，言语欠流利，语速慢，记忆力可，时间、地点定向障碍，右侧面纹浅，右侧肢体肌力0级，左侧肢体肌力Ⅲ级，右侧Babinski征（＋），左侧Babinski征（±），右侧腱反射减退，共济运动检查不合作，其余神经系统检查均正常。
入院后完善患者相关辅助检查。常规生化检查：低密度脂蛋白胆固醇2.24 mmol/L（正常值＜3.37 mmol/L），余正常。肿瘤六项检查：癌胚抗原210.07 ng/ml（正常值0~5 ng/ml），糖类抗原199＞2044 U/ml（正常值0~37 U/ml），糖类抗原125为366.4 U/ml（正常值0~35 U/ml），余正常。凝血功能六项检查：纤维蛋白（原）降解产物（fibrin degradation product，FDP）122.13 μg/ml（正常值0~5 μg/ml），D-二聚体32.61 mg/FEU（正常值0~5.5 mg/FEU），余正常。超声心动检查示：双心房增大，二尖瓣关闭不全（轻度），三尖瓣关闭不全（轻度），室壁厚度及运动幅度正常，心射血分数正常。颅脑MR检查示：双侧额叶、顶叶、枕叶、小脑半球、基底节、放射冠、左侧海马多发异常信号，考虑亚急性脑梗死可能（图1）。颅脑MR血管造影检查示：双侧颈内动脉C4~C7段、右侧大脑中动脉粥样硬化改变，右侧大脑前动脉A1段纤细。腹部增强CT检查示：胰体尾部恶性肿瘤，胃窦部胃壁增厚，肝、脾、双肺下叶多发病灶，腹膜后肝区多发淋巴结肿大，可能为转移病灶，脾楔形低密度，梗死可能性大（图2）。考虑胰腺癌可能性大。
针对患者高凝状态，入院第8天，停止抗血小板治疗，予以那屈肝素钙4750 IU每12 h给予一次进行抗凝治疗，监测FDP及D-二聚体水平。FDP于抗凝后第2天出现一过性升高，达81.23 μg/ml，随后显著降低，波动于5.00~10.29 μg/ml之间，D-二聚体波动于21.59~23.29 mg/L之间。入院第15天，患者病情进一步加重，呈昏睡状态，右侧肢体肌力0级，左侧肢体疼痛刺激略有回缩，双侧Babinski征（＋），右侧腰部皮下渗血。因出血风险高，家属拒绝进一步抗凝治疗，同时拒绝复查头CT。停止抗凝治疗后，患者D-二聚体及FDP水平持续升高，于入院第20天死于肺部感染及呼吸衰竭。
患者女性，46岁，主因“突发眩晕9 h”入院。患者入院前9 h突发头晕，伴视物旋转及呕吐，无其他伴随症状。急诊体格检查：血压120/65 mmHg，神经系统检查基本正常。行颅脑CT及MR检查未见新发梗死及出血，予敏使朗及异丙嗪对症治疗后收入院。患者既往病史：左侧乳腺癌2年，行左侧乳房扩大切除术，术后行4次化疗及放疗。因乳腺癌预防性口服他莫昔芬2年，曾继发左侧腘静脉血栓，应用低分子肝素及华法林抗凝治疗后血栓消失。
患者入院2 h后自觉左侧上肢乏力，但上述症状出现5 h后方告知医师。体格检查：左侧肢体肌力Ⅳ级，左侧偏身针刺觉减退，左侧指鼻及跟-膝-胫试验欠稳准，其余查体均正常。血常规、生化常规、肿瘤五项、抗核抗体、抗ENA组套、抗dsDNA抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体检查均未见异常。凝血功能六项检查：活化部分凝血活酶时间20.9 s（正常值21~35 s），FDP 19.74 μg/ml（正常值0~5 μg/ml），D-二聚体5.47 mg/FEU（正常值0~5.5 mg/FEU），余未见异常。
复查颅脑CT：右侧额顶叶多发稍高密度影，出血灶可能性大（图3a）。颅脑MR检查示：右侧顶叶梗死灶可能性大（亚急性期，图3b），双侧额顶叶多发异常信号，为新发，其中T2*加权血管成像（SWAN）序列低信号，考虑微出血灶可能性大（图3c）。另在SWAN序列上可见侧脑室旁多发血管影（图3d）。颅脑CT静脉成像检查示：上矢状窦后部、窦汇（图3e、f）、左侧乙状窦、横窦及左侧颈内静脉显影差，局部充盈缺损，不除外静脉窦血栓形成。患者拒绝数字减影血管造影检查。腰椎穿刺检查示：脑脊液压力250 mmH2O（1 mmH2O=0.098 kPa）；总蛋白53.6 mg/dl（15~45 mg/dl），葡萄糖、氯化物、白细胞、抗酸染色、墨汁染色、抗酸杆菌荧光定量多聚酶链反应、病毒五项均正常。脑脊液细胞学未见明确肿瘤细胞。眼底检查未见视乳头水肿。考虑此患者卒中起病为皮层静脉血栓引起出血性梗死所致。患者左侧肢体麻木无力症状在接受腰椎穿刺检查后次日戏剧性消失，未予以抗凝治疗。此后患者停用他莫昔芬，随访4年未再出现血栓事件。
除去大动脉粥样硬化、心源性栓塞、小血管病变等常见病因，癌症也为脑血管病的一大病因，癌症患者隐源性脑卒中发生比例要高于一般人群。导致癌症患者发生脑卒中的其他病因还包括高凝状态、非细菌血栓性心内膜炎、放射性血管病、肿瘤栓塞、反常栓塞、化疗诱发及局部压迫等[6]。其中，高凝状态是凝血系统被激活、凝血与纤溶系统失衡所致，可使动脉及静脉系统血栓事件的发生风险增高。理论上高凝状态可由多种因素导致，包括遗传、感染、肿瘤、妊娠、脱水、药物等。
病例1为老年男性，急性起病，突发肢体无力，进行性加重，结合颅脑影像学检查诊断为多发性脑梗死。随后检查发现合并胰腺癌及脾梗死，凝血功能明显异常，肝素抗凝治疗使凝血指标好转。病因学上考虑与活动性恶性肿瘤相关的高凝状态有关，即Trousseau综合征。1865年，法国医师Armand Trousseau首先描述了合并潜在肿瘤的浅表游走性血栓性静脉炎，不幸的是他本人也于数年后死于本病。后续临床研究发现，Trousseau综合征主要见于肺、大肠、乳腺、前列腺、胰腺等器官的黏液腺癌，也可见于非霍奇金淋巴瘤等血液系统肿瘤[7]。黏液腺癌分泌的黏液虽然绝大部分被肝清除，仍有小部分与P选择素和L选择素结合，介导富含血小板的微血栓形成，并继发微血管性溶血性贫血，因此该综合征本质上是由活化促凝物质引起的慢性临床下弥散性血管内凝血。Trousseau综合征发生路径可能包括[8]：（1）肿瘤细胞表面过度表达的组织因子或分泌的可溶性组织因子通过产生凝血酶诱导纤维蛋白形成及血小板聚集。（2）肿瘤细胞分泌的半胱氨酸蛋白酶可直接激活Ⅹ因子产生凝血酶，从而启动外源性凝血途径。（3）单核细胞上的P选择素糖蛋白配体1促进血小板与内皮细胞来源的P选择素相互作用。（4）肿瘤内的缺氧环境以及MET癌基因的表达可以促进组织因子及纤溶酶原激活物抑制剂1的产生，同时肿瘤来源的炎性细胞因子则可以激活内皮细胞及血小板来源的黏附分子。与常见的脑梗死相比，Trousseau综合征患者多无高血压、高脂血症等危险因素，常合并静脉系统血栓形成或其他动脉栓塞事件，FDP及D-二聚体明显升高，影像学上病灶多分散于外周或大血管分布区域，一般无弥漫皮质带状或深部灰质核团受累。需要特别指出的是，在影像学上出现累及3个或3个以上血管分布区的梗死灶且无明确栓子来源情况下，应高度怀疑Trousseau综合征[9]。
Trousseau综合征的预后较差，低分子肝素为血栓急性期治疗的首选方案，能有效预防血栓复发且不明显增加出血风险。华法林因治疗效率低、血栓复发风险高而不被推荐。新型口服抗凝药预防肿瘤相关的血栓复发的效果尚不明确，有研究比较了依度沙班和达肝素的作用，终点事件为复发性深静脉血栓或严重出血，在12个月观察期内两者之间没有差异[10]，但进一步疗效尚需大规模临床试验证实。笔者共检索到3个发生脑梗死的Trousseau综合征病例系列研究（表1）[11, 12, 13]。
发生脑梗死的Trousseau综合征病例系列研究
发生脑梗死的Trousseau综合征病例系列研究
| 文献及作者 | 病例数 | 年龄（岁） | 男/女（例） | 肿瘤 | 治疗措施 | 预后 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Ishikawa等[11] | 5 | 48~72 | 0/5 | 子宫内膜癌（2），卵巢癌（3） | 针对肿瘤治疗：手术（2），放化疗（3），姑息治疗（2）；针对血栓治疗：肝素（3），华法林（4），未治疗（1） | 4例死亡 |
| Naito等[12] | 26 | 45~86 | 17/9 | 膀胱癌（1），大肠癌（1），肝胆肿瘤（4），肺癌（5），恶性黑色素瘤（1），卵巢癌（2），胰腺癌（5），咽癌（1），肉瘤（1），胃癌（2），舌癌（1），子宫内膜癌（2） | 针对肿瘤治疗：手术（1），放化疗（8），姑息治疗（15），未治疗（2）；针对血栓治疗：阿司匹林或氯吡格雷（3），肝素（6），华法林（5），新型口服抗凝药（2），未治疗（11） | 随访期间23例死亡 |
| Chen等[13] | 19 | 42~81 | 11/8 | B细胞单克隆恶性增殖（1），肺癌（6），急性非淋巴细胞白血病M3（1），前列腺癌（1），胆囊癌（1），腺癌（1），大肠腺癌（1），卵巢癌（3），肝血管内皮细胞瘤（1），肝癌（1），子宫内膜癌（1），胰腺癌（1） | 1例患者接受阿司匹林治疗，1例患者接受针对白血病的治疗及低分子肝素治疗。其余不详 | 随访期间16例死亡，2例手术后好转，1例不详 |
注：括号内数字表示相应内容的患者例数
病例2为中年女性，急性起病，以眩晕为首发症状，随后出现一侧肢体无力、麻木。颅脑MR检查可见右顶叶出血性梗死灶及双侧额顶叶散在多发微出血。颅脑CT静脉成像示静脉窦及左侧颈内静脉窦血栓形成可能，而SWAN序列邻近侧脑室周围多发迂曲血管影考虑为代偿血管。患者腰椎穿刺查脑脊液压力为250 mmH2O，恰为临床诊断颅内压增高界限值，眼底检查未见视乳头水肿，故诊断静脉窦血栓继发颅内压增高证据欠充分。结合其局灶神经系统表现及凝血指标异常，最终临床诊断为孤立性皮层浅静脉血栓。颅内静脉血栓包括静脉窦血栓、大脑深静脉血栓及皮层静脉血栓3类，以静脉窦血栓最为常见。皮层静脉血栓临床表现往往缺乏特异性，可表现为头痛、呕吐、局灶性神经功能缺损、癫痫、意识障碍等，MR影像可见近皮层病灶。由于病变为小血管的分支，MR静脉成像及CT静脉成像多无异常发现。数字减影血管造影可见静脉部分或完全缺损，甚至也可无阳性发现。本病一般存在诱因，多与高凝状态有关[14]。该患者有乳腺癌病史及他莫昔芬用药史，可能存在两种引起高凝状态的机制。由于其肿瘤病情相对稳定，进而推测他莫昔芬导致的高凝状态诱发皮层静脉血栓为主要原因。患者既往应用他莫昔芬后出现左侧腘静脉血栓，更支持其对该药所致高凝状态易感。他莫昔芬为非类固醇类抗雌激素药物，用于雌激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗，其通过与雌激素受体结合，抑制雌激素促肿瘤增殖作用。研究发现，他莫昔芬可通过影响蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ的活性而引起高凝状态，增加血栓事件发生风险[15]。他莫昔芬促凝继发的血栓事件主要累及静脉，也可累及动脉。除了作用于肢体大血管，也可发生于心、脑、肝等重要脏器血管。治疗上主要采取低分子肝素及华法林抗凝、rt-PA或尿激酶溶栓以及手术切除血栓。同时，在评估患者肿瘤原发病的前提下，停用他莫昔芬，或应用芳香化酶抑制剂如阿那曲唑替代。具体个案报道[16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29]汇总见表2。
他莫昔芬引起血栓的个案报道
他莫昔芬引起血栓的个案报道
| 文献及作者 | 年龄（岁） | 性别 | 原发疾病 | 血栓事件 | 治疗 | 预后 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Goggin等[16] | 44 | 女 | 乳腺癌 | 上矢状窦血栓 | 低分子肝素 | 6个月随访上矢状窦再通 |
| Allasia等[17] | 36 | 男 | 特发性不育 | 深静脉血栓形成 | 低分子肝素，华法林 | 出院时D-二聚体水平降低，超声提示下肢深静脉血栓溶解 |
| Hsu等[18] | 46 | 女 | 乳腺癌 | 门静脉血栓 | 食管胃底经脉曲张结扎治疗 | 6周后静脉曲张复发，程度较轻，再次接受静脉结扎治疗 |
| Hutchison等[19] | 55 | 男 | 肠系膜脂膜炎 | 多发性指动脉栓塞 | 血栓切除术 | 4个月后随访，症状消失，动脉血流通畅 |
| Chayanupatkul等[20] | 44 | 女 | 乳腺癌 | 肝静脉血栓 | 肝素，阿加曲班，华法林，经颈静脉肝内门体分流术 | 症状消失 |
| Masjuan等[21] | 45/46 | 女 | 乳腺癌 | 上矢状窦、双侧横窦血栓形成/横窦血栓形成 | 肝素，口服抗凝药 | 症状消失 |
| Akdal等[22] | 40 | 女 | 乳腺癌 | 上矢状窦、右侧窦、右颈内静脉血栓形成 | 抗凝治疗 | 症状改善，MR检查示静脉窦血栓消失 |
| Weitz等[23] | 67/40/54 | 女/男 | 乳腺癌/黑色素瘤 | 股静脉血栓/下肢深静脉血栓形成/肺栓塞 | 肝素，华法林/肝素 | 症状消失 |
| Sekhar等[24] | 73 | 女 | 乳腺癌 | 眼上静脉血栓形成 | 停用他莫昔芬 | 1周后症状完全消失 |
| Deshmukh等[25] | 49 | 女 | 乳腺癌 | 下肢动脉栓塞 | 尿激酶溶栓 | 症状消失 |
| Nakagawa等[26] | 54 | 女 | 乳腺癌 | 冠状动脉血栓 | rt-PA溶栓 | 症状消失 |
| Wilson等[27] | 67/65 | 女 | 乳腺癌 | 锁骨下静脉血栓/腋静脉血栓 | 肝素，华法林/停用他莫昔芬 | 症状好转 |
| Dahan等[28] | 52/47 | 女 | 乳腺癌 | 髂动脉和股动脉血栓 | 手术切除股动脉血栓/不详 | 死亡 |
| Nevasaari等[29] | 43/57/60/68 | 女 | 乳腺癌 | 下肢深静脉血栓/肺栓塞 | 抗凝药物 | 好转 |
本文介绍的2个病例，虽然均为肿瘤患者体内高凝状态继发脑梗死，但是各具代表性。病例1中Trousseau综合征属于副肿瘤综合征范畴，多发脑梗死发生于肿瘤发现之前，为动脉缺血性梗死，预后差。病例2为内分泌治疗药物诱发高凝状态，不属于副肿瘤综合征范畴，孤立性脑梗死发生于肿瘤治疗过程中，为静脉出血性梗死，预后尚可。因此，当患者表现为不典型脑卒中伴高凝状态时，应积极查找病因，尤其需要明确其与肿瘤之间的潜在联系，为下一步整体化治疗奠定基础。
