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Erdheim-Chester病(Erdheim-Chester disease，ECD)是一种罕见的非郎格尔汉斯细胞组织细胞增生症(non-Langerhans cell histiocytosis，NLCH)，其特征是组织中有黄色瘤样或黄色肉芽肿样浸润[1]。1930年，Chester [2]将该病描述为类脂质肉芽肿，认为其临床病理特征不同于Hand-Schüller-Christian病和Niemann-Pick病。1972年，Jaffe[3]报道了类似病例，并正式将其命名为Erdheim-Chester病。
ECD多见于40岁以上的成年人，常累及长骨、心脏、中枢神经系统、腹膜后和血管组织，而乳腺受累极为罕见，迄今为止，全世界报告的ECD病例不足600例，其中乳腺受累的仅有9例[4]。笔者报告1例左侧乳腺ECD，结合文献对其临床病理特征进行分析，总结最新研究进展，以供同行参考。
患者女，56岁，于1月前发现左乳内侧肿块，伴疼痛，皮肤无红肿、发热及乳头溢血，无乳房外伤史。在外院行乳腺MRI提示：双乳下部多发复杂成分囊肿，左乳乳头平面内侧区小肿块影，形态不规则，实性成分显著，弥散受限，考虑恶性肿瘤；左侧腋窝淋巴结增多，部分聚集，淋巴结结构尚可，建议手术治疗。患者于2019年8月20日到武汉市红十字会医院就诊。患者有高血压病史1年，服用硝苯地平缓释片每次20 mg，每12 h口服1次，血压控制尚可；高甘油三酯血症病史10年，服用非诺贝特片每次200 mg，每晚口服1次；有颈椎病及腰椎间盘突出症病史10年，平素偶感颈部疼痛及腰部疼痛，无活动受限。患者24岁结婚，怀孕6次，经阴道分娩1胎，人工流产5次，否认避孕药用药史，已绝经。
入院时查体：体温36.5 ℃，脉搏74次/min，呼吸18次/min，血压134/76 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；全身浅表淋巴结未触及明显肿大，心肺无异常，左侧乳腺9点钟可触及一肿块，大小约2.0 cm×2.0 cm，质地韧，边界欠清楚，活动度欠佳，与皮肤轻度粘连；右侧乳腺未触及肿块，双侧腋窝未触及肿大淋巴结。辅助检查：甘油三酯1.84 mmol/L(参考值：0.7～1.7 mmol/L)，血清总胆固醇、高密度胆固醇、低密度胆固醇均在正常范围。乳腺彩色超声：左乳9点钟方向可见一大小约1.0 cm×0.6 cm×1.2 cm混合性回声团，形态欠规则，边界欠清晰，后方回声无衰减，周边未见血流信号，双侧腋窝未见明显异常回声，提示为左乳囊实性病灶，BI-RADS 4A类(图1)。腹部彩色超声显示患者有脂肪肝及子宫肌瘤。胸部CT显示右肺上叶、双肺下叶胸膜下结节灶，右肺上叶及左肺下叶钙化灶。入院诊断为左侧乳腺恶性肿瘤，建议行乳腺空心针穿刺活组织检查，但患者拒绝。
注：左乳9点钟方向可见一1.6 cm×1.0 cm×1.2 cm混合性回声团，形态欠规则，边界欠清晰
患者于2019年8月22日在全身麻醉下行左乳肿块局部切除并进行快速冰冻切片病理检查。标本为灰黄色不规则组织，大小为5.0 cm×3.0 cm×1.5 cm，切面可见1.4 cm×0.9 cm暗黄色病变，质软。冰冻切片病理检查显示：黄色瘤样细胞增生，结节样改变，建议常规病理检查确诊。常规病理检查显示：局部区域泡沫样组织细胞弥漫性增生，其间混杂小淋巴细胞(图2)。免疫组织化学染色：CD163(＋)、CD68(＋)、CK8/18(-)、上皮细胞膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)(-)、CK7(-)、P63(-)、S100(-)、转录因子Gata-3(-)、巨囊性病液体蛋白15(gross cystic disease fluid protein 15, GCDFP15)(-)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)(-)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)(-)、BRAF基因V600E突变(-)、HER-2(-)，Ki67 5%。病理诊断：左侧乳腺ECD，建议行BRAF基因DNA测序及全身系统检查以排除其他器官受累。但是，患者拒绝进一步检查及后续治疗，于2019年9月3日出院。术后电话随访至2020年8月，未发现复发或其他器官受累征象。
ECD是一种罕见疾病，病因不明，多见于男性，平均诊断年龄为53岁[5,6]。与其他组织细胞增生症一样，ECD通常累及多个器官或系统，其临床病程取决于疾病的范围和分布，从无症状的骨受累到预后不良的全身性疾病均有报道[7]。长骨受累是多数患者的主要症状，典型的X线表现为长骨多发性骨硬化，其次是心血管系统受累[8]。根据最新临床指南，ECD可分为无症状或有症状2类临床表型，前者包括以皮肤受累为主的疾病，如眼睑黄斑瘤，后者可按受累最严重的部位或系统进行亚类划分，包括中枢神经系统受累、心脏受累、腹膜后受累、眶颅面受累、内分泌受累、肺受累或多系统受累[1]。目前，ECD的诊断主要以临床和影像学特异性表现为基础，结合相应的组织病理学依据。典型病理学表现为富含脂质的非郎格尔汉斯细胞弥漫性浸润，常伴随不同程度的胶原纤维化和少量炎性细胞(如touton多核巨细胞、淋巴细胞和浆细胞)浸润，细胞质缺乏Birbeck颗粒。免疫组化提示CD68(＋)、CD1a(-)、S-100(-)。
乳腺ECD临床罕见，文献报道的迄今为止仅有9例[4,8,9,10,11,12,13,14,15]。其中，只有1例男性[10]，其余患者均为女性；8例为多器官受累，如长骨、心包、腹膜后、腹壁、脑血管和中枢神经系统，仅Basara等[14]报道了1例孤立乳腺受累；5例有乳腺肿块病史，仅有的1例男性患者表现为乳房肥大和皮肤溃疡。5例[8,9,11,12,15]为单侧乳腺病变，其余4例[4,10,13,14]均为双侧乳腺受累。大多数患者的乳腺X线摄影表现是非特异性的，其中仅有2例[13,14]显示不规则肿块。乳腺彩色超声检查均显示不规则分叶状低回声病变。Furuta等[9]报道病灶CT表现为边界清楚的圆形肿块，其余患者CT表现为病灶弥漫性浸润，伴皮肤增厚和钙化[4,8,10,12]。
本例患者为56岁女性，因左乳肿块就诊，乳腺彩色超声及乳腺MRI均显示左侧乳腺内形态不规则的囊实性肿块，BI-RADS 4A类。由于ECD发病率低，其临床表现及影像学表现均缺乏特异性，初诊时易误诊为乳房恶性肿瘤。因此，笔者建议：对于不典型的疑似恶性乳腺肿块，还应将组织细胞样乳腺癌(histiocytoid breast carcinoma，HBC)、郎格尔汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)、Rosai-Dorfma病(Rosai-Dorfma disease，RDD)和脂肪坏死等少见疾病纳入鉴别诊断。HBC是浸润性小叶癌的一种亚型，其细胞角蛋白(包括泛角蛋白标志物)呈阳性，瘤细胞表现出核异型[16]。与ECD不同，LCH患者S-100蛋白、CD1a和CD68均为阳性表达，电镜下可见特征性的Birbeck颗粒[17]。乳腺RDD是一种多见于儿童的NLCH，与ECD的黄色瘤样细胞不同，病变组织细胞S-100呈强阳性，显微镜下可见淋巴细胞吞噬[18]。脂肪坏死通常与局部创伤有关，显微镜下可见坏死的脂肪细胞[11]。
目前，ECD的发病机制尚不完全清楚。Cangi等[19]研究发现54%以上的ECD患者携带BRAF基因V600E突变，因而推断其是一种克隆性疾病。BRAF基因编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，该蛋白是重要转导因子，参与细胞增殖和凋亡的调控[20]。BRAF基因V600E突变可能通过癌基因诱导的细胞衰老和细胞衰老相关的分泌表型，而在ECD的发病机制中发挥重要作用[19]。Haroche等[21]的临床试验表明，使用BRAF基因抑制剂(vemurafenib)对携带BRAF基因V600E突变的ECD患者有效。但ECD的克隆性仍有争议，目前尚不能确定ECD是一种单克隆肿瘤，还是一种进行性多克隆反应性增殖[11]。Arnaud等[22]认为，除BRAF基因V600E突变外，慢性炎症也是ECD发病的重要原因。ECD患者的辅助性T细胞1及相关因子如干扰素(interferon，INF)-α、IL-12、IL-1、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1表达增加[22]。ECD活组织检查标本中巨噬细胞、内皮细胞和组织细胞均高表达IL-6[23]。IL-6具有多种特性，包括促进破骨细胞分化和内皮细胞活化，而这两者均是ECD的病理特点[24]。临床研究结果显示IFN-α和IL-1受体拮抗剂均能明显改善症状，是目前推荐的一线治疗方案[1,22]。
由于ECD的病因及发病机制不明，目前缺乏有效的治疗手段。类固醇、细胞毒性药物、干扰素和自体造血干细胞移植等治疗方法虽能改善部分症状，但不能延缓也不能阻止病情的进展。同时，该病进展后会出现多器官纤维化，进而导致多器官功能衰竭。因此，ECD预后不佳，病死率高达57%[11]。掌握ECD的特异性表现，寻找发病原因，进一步研究其发病机制，对临床上正确地诊断和治疗该病具有重要意义。
