2型糖尿病（T2DM）是与过度消费高热量食物，缺乏运动和肥胖有关的疾病。胰岛素抵抗就是组织或细胞对胰岛素的反应能力减低。研究发现肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）参与T2DM的发生发展，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物可延缓胰岛素抵抗的进展。然而目前对其机制研究仍不明确，本文针对这一问题进行总结。
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2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）胰岛素分泌的特征在于胰岛β细胞功能障碍以及在靶组织（胰岛素抗性）与肥胖相关的胰岛素作用障碍。在易感个体，随着体重的增加，机体对胰岛素的敏感性降低。随时间的推移，胰岛素的分泌跟不上日益增加的需求而使得葡萄糖水平开始上升到前驱糖尿病范围，从而导致空腹血糖受损或糖耐量减低。肾素主要由肾脏产生，肾素的分泌是RAAS调节的主要限速步骤。肾素裂解血管紧张素原（Agt）以形成非活性十肽血管紧张素Ⅰ（Angiotensin Ⅰ，AngⅠ），AngⅠ被血管紧张素转换酶（Angiotensin converting enzyme，ACE）和非ACE途径转化为活性八肽血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），AngⅡ负反馈抑制肾素释放。肾素、血管紧张素与醛固酮（Aldosterone，ALD）和相关联的负反馈回路，被称为（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）。多项实验表明RAAS参与T2DM胰岛素作用的调节，本文就RAAS对胰岛素作用的调节及其导致胰岛素抵抗的具体机制做一总结。
胰岛素促进葡萄糖转运进入肌肉的作用是由胰岛素受体的细胞内信号传导介导的。简要地说，胰岛素结合胰岛素受体，增加其酪氨酸激酶活性，从而诱导胰岛素受体的自身磷酸化，并随后激活在肌肉的胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate，IRS-1）和胰岛素受体底物-2（IRS-2）的酪氨酸磷酸化，使得活化的IRS蛋白与磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol kinase 3，PI3K）的调节亚基（P85）和催化亚基（P110）相互作用。PI3K诱导3-磷酸肌醇依赖性激酶，磷酸化并活化丝/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine protein kinase B，AKT）途径，活化的蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）磷酸化AS160蛋白质，抑制Rab-GTP酶域，最终诱导特异性葡萄糖转运葡萄糖转运体4（glucose transporters 4，GLUT4）。Folli等[1]发现AngⅡ预处理细胞抑制与IRS-1相关的PI3K活性。尽管AngⅡ没有损害胰岛素受体（insulin receptor，IR）β亚基的酪氨酸磷酸化，但它降低胰岛素刺激的IRS-1的酪氨酸磷酸化。AngⅡ以剂量依赖性方式抑制IRS-1和PI3K的p85亚基之间的结合，增加p85亚基的丝氨酸磷酸化，从而降低P13K的p50/p55调节亚基的水平。Motley等[2]发现AngⅡ呈时间和剂量依赖性地抑制了胰岛素诱导的AKT磷酸化，并提出该过程是通过激活蛋白激酶C-a（PKC-a）发挥对Akt的抑制作用，从而干扰胰岛素信号通路，诱导胰岛素抵抗的发生。
骨骼肌的胰岛素抵抗的作用是由血流动力学（心血管）和非血流动力学因素（直接在骨骼肌组织）所致。位于小动脉或肌纤维质膜内皮产生的局部的AngⅡ对骨骼肌小动脉具有血管收缩作用。AngⅡ可导致小动脉血管内皮功能障碍，这种改变在于激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶，并增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，导致胰岛素依赖性葡萄糖摄取的减少以及平滑肌细胞中血管扩张剂一氧化氮（nitric oxide，NO）的降解。AngⅡ还可以改变胰岛素信号传导途径，AngⅡ刺激丝氨酸磷酸化，抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化，抑制胰岛素依赖型PI3K的活化，进而抑制葡萄糖摄取以及抑制NO合成酶，减少NO的生成[3]。此外，内皮素-1为一种强效血管收缩剂。综上，血管紧张素Ⅱ可损害微血管内皮功能，增加动脉的血管收缩，降低血流量、削减骨骼肌对胰岛素和葡萄糖的运输，AngⅡ通过上述血流动力学行为诱发胰岛素抵抗。
除了血流动力学过程，目前的证据也支持AngⅡ对骨骼肌的直接作用。AngⅡ通过激活NADPH而使得烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADP）的产生减少，导致ROS的产生增多，从而诱发并激活NF-κB路径的核转位，NF-κB介导细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白细胞介素-6（IL-6）的转录，随后结合到相应的受体，进一步抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化，最终导致下游的胰岛素信号传导障碍和GLUT-4转位的失活，从而减少葡萄糖进入细胞[4,5]。以类似的方式，AngⅡ通过诱导细胞外信号调节激酶1和2（ERK1/2）的活化以及抑制IRS-1/2和AKT信号传导从而减少肌管质膜的GLUT4。血管紧张素Ⅱ也抑制胰岛素信号，并通过依赖于ROS[6]，p38MAPK[7]，和C-JUN氨基末端激酶（JNK）MAPK[8]的机制减少小鼠骨骼肌胰岛素刺激的葡萄糖转运，这些影响最终导致胰岛素促进肌肉细胞摄取葡萄糖的能力降低。
2型糖尿病动物模型中肾素-血管紧张素系统（RAS）不成比例的活化与NADPH氧化酶激活的增多相关，这是ROS的主要来源之一。β细胞内内源性抗氧化剂水平较低，它们很容易受到ROS的损伤，ROS激活解偶联蛋白-2（UCP-2），UCP-2介导线粒体质子泵，减少ATP的产生，使得葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少，因此AngⅡ介导的ROS的产生可能改变β细胞结构，损害β细胞功能，并能促进T2DM的发生发展。在db/db小鼠体内，ARB有选择性地通过降低NADPH氧化酶而抑制氧化应激和抑制UCP-2，从而改善线粒体功能。体外研究表明，AngⅡ增加人脂肪细胞中促炎细胞因子IL-6和IL-8的分泌[9]，并通过激活NF-κB途径而增加前脂肪细胞分泌的单核细胞趋化因子-1（MCP-1）[10]。相反地，RAS的阻断减少MCP-1的表达，并减少高脂饮食诱导的肥胖小鼠巨噬细胞的浸润[11]，从而减少氧化应激及炎症反应。
在胰腺组织，AngⅡ与胰岛纤维化有关。一方面，AngⅡ通过血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R），刺激细胞因子转化生长因子-β（TGF-β）和结缔组织生长因子（CTGF）的生成，TGF-β和CTGF的上调导致基质积聚和纤维化。另一方面，AngⅡ是通过改变细胞间隙连接的电导和降低细胞耦合而诱导纤维化，由于胰岛纤维化，细胞-细胞接触和通信受到损害，导致胰岛β细胞的分泌功能受损。在啮齿类动物中，降低AngⅡ可下调TGF-β和CTGF，从而减少胰岛纤维化。
AngⅡ一方面通过激活磷脂酶C和电压依赖性钙通道刺激肌质网释放钙离子而增加细胞内钙离子水平从而诱发胰岛细胞凋亡，另一方面通过减少胰岛血流量和激活NADPH氧化酶引起胰岛氧化应激，从而使得胰岛细胞凋亡。糖尿病肥胖大鼠模型中RAAS组分（AT1R的激活，ACE，ACE2）增加转化生长因子-α（TGF-α）、纤维化、细胞凋亡和氧化应激的表达[12]。培哚普利或厄贝沙坦降低胰岛纤维化和细胞外基质蛋白的表达，减少胰岛内TGF-α和结缔组织生长因子，并恢复了葡萄糖诱导的第一相胰岛素的分泌。有证据表明，RAS可以诱导ROS合成并引起氧化应激从而导致胰岛纤维化和细胞凋亡，这最终损害胰岛结构并导致β细胞功能障碍[13]。
AngⅡ的作用是减少脂肪分解，促进脂肪生成，提高脂质存储和在脂肪组织的炎症反应。早期的研究表明，AngⅡ通过前列环素和血管紧张素Ⅱ受体-2（AT2R）依赖性方式增加小鼠前脂肪细胞的分化[14]。也有一些证据表明，AngⅡ通过促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和细胞外信号调节激酶途径来促进脂肪细胞的分化[15]。
脂肪组织的血流量使三酰甘油的清除减少，导致循环三酰甘油的增加，这可能会导致异位脂肪沉积。此外，它可能促进脂肪组织游离脂肪酸（NEFA）的再酯化。有研究表明，在输注了血管紧张素Ⅱ的受试者中脂肪组织的血流量有所减少，而ARB治疗对人体脂肪组织的积极作用包括增加脂肪组织的血流量。
脂肪组织不仅参与能量存储，也是一个高度活跃的内分泌组织，并分泌多种蛋白质，包括TNF-α，IL-6，MCP-1，瘦素，抵抗素和脂联素。脂肪组织功能受损导致促炎性细胞因子的分泌增加和脂联素的分泌减少。如前所述，AngⅡ可能通过损害脂肪细胞分化和减少脂肪组织的血流量而影响脂肪组织的功能。因此，AngⅡ的上调与循环脂肪因子和促炎细胞因子表达的改变相关。血管紧张素Ⅱ引起的不利影响可被ARB类药物治疗所抵消，ARB类药物抑制AngⅡ诱导的氧化应激，降低纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、TNF-α、MCP-1水平和脂联素水平。
除了AngⅡ外，RAAS中的ALD也参与糖调节。RAAS的过度激活可导致代谢改变，通过增加血管收缩，增加肾钠重吸收、刺激ALD的分泌，ALD不仅影响血压而且导致胰岛素抵抗。有证据表明，ALD可能会使代谢综合征或前驱糖尿病患者血糖恶化。肾上腺相关性疾病引起的高ALD血症也可诱导胰岛素抵抗，最终导致糖调节受损，目前其机制仍不明确。ALD可能通过以下几个方面诱发胰岛素抵抗：
1．ALD抑制u-937人类前单核细胞胰岛素反应性是通过下调其自身受体所导致的。
2．激活炎症反应，诱导氧化应激：ALD激活NADPH氧化酶，导致ROS的产生，从而氧化四氢生物蝶呤（BH 4），BH4是eNOS的必需辅助因子，能将eNOS还原转化，使得NO的释放减少和氧化应激增强。一方面，ALD通过刺激促分裂原活化蛋白激酶（MAPKs）的磷酸化，引起炎症反应。另一方面，ALD能诱导单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）mRNA的表达增加，使组织炎症和纤维化进一步加重。
3．影响胰岛素信号通路：如前所述，ALD是ROS产生的有效刺激物，其诱导ROS的生成不仅导致氧化应激，还损害胰岛素信号传导和胰岛素诱导的血管松弛。ALD也导致蛋白酶体的IRS-1的降解，增加胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的信号，这削弱胰岛素诱导的AKT磷酸化和NOS活化，并降低血管平滑肌细胞的葡萄糖摄取。ALD还能激活包括MAPK，如ERK1/2，P38和C-JunN-末端激酶（JNK）[16,17,18]，Rho激酶[19]等，这些激酶的活化导致IRS-1的丝氨酸磷酸化，抑制P13K与IRS-1的正常粘附，从而干扰骨骼肌的葡萄糖代谢。
遗传和药理学研究也支持RAS参与胰岛素抵抗。事实上，大量的遗传学研究表明RAS基因和葡萄糖稳态的多态性是相关的，在一些成人和婴儿的人口调查中，DD型ACE I/D多态性与糖耐量异常和胰岛素抵抗是相关的。在女性人群中，胰岛素增敏剂脂联素水平与AT1A1166C多态性相关。药理学上，对于全身RAS和胰岛素抗性之间的关联的临床证据已经表明，阻断RAS可减少2型糖尿病的发生风险。例如，在心脏预后评估试验中，有雷米普利（ARB）组比安慰剂对照组减少34%的风险。药理RAS阻断也提高了在肥胖或胰岛素抵抗的几个啮齿动物模型的胰岛素敏感性。
综上，AngⅡ和ALD在β细胞胰岛素抵抗中具有重要作用，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，可改善脂肪组织的功能和骨骼肌胰岛素信号的直接作用以及通过改善胰岛灌注提高β细胞的功能、发挥抗纤维化作用而提高胰岛素敏感性，越来越多的证据表明阻断RAAS可延缓2型糖尿病的发展，降低2型糖尿病的风险。
