版权所有，未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别申明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编辑委员会的观点。
本刊为电子杂志，以光盘形式出版。本册应读者需求按需印刷，随光盘免费赠阅，光盘如有质量问题，请向编辑部调换
患者，女性，56岁，因"全身鳞屑红斑伴关节肿痛间歇发作14年，加重1周"于2018年11月16日入院。患者鳞屑样皮疹伴多关节肿痛反复14年，关节肿痛累及双手近端指间关节、双腕、双肘、双肩、双膝、双踝等关节，并出现双腕、双肘关节强直，双手尺侧偏斜、天鹅颈样改变，足趾关节畸形，甲板增厚，曾间断服用雷公藤多苷、白芍总苷、环孢素等免疫抑制剂。2015年3月接受腹部彩色多普勒超声示肝光点较密，胆结石伴壁毛糙，胰脾双肾未见明显异常。肝肾功能示谷丙转氨酶24 U/L，谷草转氨酶28 U/L，白蛋白38 g/L，尿素氮4.87 mmol/L，肌酐61 µmol/L。自2015年6月起服用氨甲蝶呤15 mg，每周1次，至入院前1个月停用，期间未做任何检查。入院时：患者全身大片皮疹伴部分脱屑，多处关节疼痛，腹胀，发热，乏力纳差，无寒战，无咳嗽，睡眠欠安，二便正常，无胸闷、憋喘，无尿频、尿急、尿痛。既往史：否认饮酒史，否认慢性肝病史及肝硬化病史。无非甾体抗炎药、维生素A或其他肝毒性药物使用史，无高血压、糖尿病史，无吐血、腹胀史。入院查体：体温37.2℃，血压95/58 mmHg，呼吸22次/分，心率90次/分，氧饱和度97%。头皮、躯干及四肢大片状鳞屑样红斑，躯干及四肢皮损连成大片状，部分皮疹干裂破损（图1）。指甲肥厚变形，部分指甲剥脱，双腕关节肿胀，压痛（＋），双手尺侧偏斜，远端指间关节屈曲呈天鹅颈畸形（图2），双肘关节屈曲受限，双肩关节背伸受限，双膝关节肿胀，压痛（＋），双踝关节肿胀，压痛（＋），足趾关节呈纽扣花畸形，心肺听诊（-）。腹部膨隆（图3），移动性浊音（＋），巩膜轻度黄染，双下肢中度可凹陷性水肿。入院诊断：银屑病关节炎。
辅助检查：降钙素原9.71 ng/ml，C反应蛋白119.83 mg/L，血常规：Hb 76 g/L，血小板31×109/L，RBC 2.14×1012/L，WBC 13.93×109/L；凝血功能：活化部分凝血酶原时间54.00 s，D-二聚体2.48 mg/L，纤维蛋白原2.01 g/L，凝血酶原时间26.00 s，INR 2.48，凝血酶时间16.90 s；生化：ALT 14.8 U/L，AST 46.6 U/L，ALB 18.8 g/L，GLB 40.3 g/L，PALB 31.0 mg/L，Scr 55.30 μmol/L，DBIL 38.5 μmol/L，IBIL 23.80 μmol/L，TBIL 62.3 μmol/L，TC 1.06 mmol/L，LDL 0.20 mmol/L；BNP 761.00 pg/ml；血气分析提示呼吸性碱中毒；甲状腺功能：FT4 10.99 fmol/ml，TSH 0.28 uIU/ml，FT3 3.22 fmol/ml；免疫功能：IgG 22.7 g/L，补体C3 0.34 g/L，补体C4 0.66 g/L；肿瘤指标：CA125 58.15 U/ml；尿常规、粪常规未见异常。骶髂关节CT：双侧骶髂关节面局部骨质破坏，间隙不均匀狭窄，局部融合。HLA-B27阳性，T-SPOT阴性，血培养阴性。
诊疗经过：患者血压低，心率>90次/分，呼吸频率快，降钙素原、C反应蛋白明显升高，WBC>12×109/L，凝血功能异常，血小板减少，考虑存在脓毒血症，脓毒性休克表现。根据2017年脓毒症并发弥漫性血管内凝血诊治急诊专家共识，患者积分大于6分（血小板<50×109/L，2分，凝血酶原时间延长>6 s，2分，D二聚体0.4~4.0 mg/L，2分），考虑脓毒症并发弥漫性血管内凝血。治疗予积极抗感染，液体复苏、扩充血容量，补充血小板、冷沉淀、血浆及人凝血酶原复合物，纠正凝血功能，补充凝血因子，改善弥漫性血管内凝血预后等。患者经抗感染治疗，血压维持在（100~120）/（70~80）mmHg，炎症指标下降，但仍有贫血、血小板减少，凝血功能异常。进一步完善检查，骨髓细胞检查及外周血涂片未见异常，甲肝抗体、乙肝两对半、丙肝、戊肝、艾滋梅毒抗体、抗核抗体谱、抗中性粒细胞抗体、消化系抗体谱、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白抗体、肌炎抗体谱、狼疮抗凝物、贫血四项、免疫固定电泳、α1抗胰蛋白酶、血清铜、铜蓝蛋白、类风湿因子均正常。直接抗人球蛋白试验弱阳性。胸部CT：胸部未见明显异常，两侧腋窝多发增大淋巴结，肝硬化、脾大、腹腔积液，肝左内侧叶小囊性灶，胆囊区致密影。腹部彩色多普勒超声：肝光点密集，门静脉增宽，胆囊壁毛糙，多发胆结石声像，脾肿大声像，腹腔积液声像，胰未见明显异常，膀胱壁毛糙，双肾未见明显异常。腹部增强CT提示肝硬化、脾大（脾脏体积大于5个肋单位）、腹腔积液；胆囊炎，胆囊多发结石（肝内胆管未见扩张，门静脉通畅）。腹腔积液检查：高梯度腹腔积液，腹腔积液涂片未找到抗酸杆菌。肝纤维化4项：血清Ⅲ型前胶原180.24 µg/L，血清Ⅳ型胶原131.96 μg/L，血清层黏连蛋白170.18 µg/L，血清透明质酸314.26 µg/L。胃镜：食管胃底静脉曲张。眼科会诊未见角膜KF环。心脏彩色多普勒超声：左心房增大，三尖瓣轻度反流，轻度肺动脉高压，左心舒张功能减退。
根据我国2015年《药物性肝损伤诊治指南》，患者发病前有明确肝损伤药物使用史（自2015年6月起服用氨甲蝶呤15 mg，每周1次，期间未复查肝肾功能）。结合患者既往史及实验室检查，排除肝炎、酒精性肝硬化、自身免疫性肝硬化、胆汁淤积性疾病、肝豆状核变性等遗传代谢性肝病、血管闭塞性疾病布加综合征，缩窄性心包炎、心肌病等原因导致右心功能不全，门静脉血栓、癌栓、肝小静脉闭塞症，阵发性睡眠性血红蛋白尿等原因，无心功能不全等血流动力学异常导致肝硬化。诊断：药物性肝损伤，继发肝硬化（失代偿）。予速尿20 mg，每日2次，螺内酯20 mg，每日3次，白蛋白、熊去氧胆酸利胆等对症治疗。患者皮疹泛发，有肝硬化、脾大、门静脉高压存在，免疫抑制剂使用受限，建议使用单抗类生物制剂如类克、修美乐，患者家属考虑费用问题予以拒绝，予益赛普25 mg皮下注射，每周2次，抑制免疫。患者出院后长期输注人血白蛋白纠正低蛋白血症，随访至今，病情稳定。
本例患者因泛发红皮病型银屑病导致皮肤感染入院，凝血功能障碍、血小板减少，误诊为脓毒血症伴弥漫性血管内凝血。完善相关检查后发现患者出现肝硬化，既往无肝病病史及饮酒史，最终诊断为服用氨甲蝶呤导致的药物性肝损伤。
氨甲蝶呤是一种叶酸还原酶抑制剂，主要通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶，抑制DNA的生物合成，导致毒性作用[1]，对分裂迅速的肿瘤细胞和髓系细胞毒性更大，氨甲蝶呤联合用药多用于治疗免疫相关疾病。目前氨甲蝶呤是系统治疗银屑病的一线药物[2]，平均剂量为每周10~15 mg，有骨髓抑制、黏膜损伤、胃肠道反应和肝肾损伤等不良反应，长期使用可导致肝纤维化甚至肝硬化[3]。
Gurcharan等[4]曾报道过1例67岁男性，银屑病病史35年，每周服用氨甲蝶呤7.5 mg共15年，无肝炎病史，有饮酒史，定期监测肝功能基本正常；主诉腹胀和食欲下降3个月入院，辅助检查提示肝硬化，予暂停氨甲蝶呤，局部治疗银屑病，食管静脉曲张结扎，并使用利尿剂、β受体阻滞剂等治疗。
银屑病是慢性复发性炎症性皮肤病，关于银屑病本身是否是肝硬化危险因素目前尚无定论，但Berge等[5]对32例从未服用氨甲蝶呤的银屑病患者进行肝活检，发现16例患有脂肪肝，2例患有肝硬化。氨甲蝶呤治疗银屑病前肝组织灶性坏死和脂肪变性等轻微变化较常见，可能与原发疾病（如银屑病）有关。
Malatjalian等[6]在1项评估氨甲蝶呤对银屑病肝毒性的研究中，发现严重肝毒性的发生率很高，比例大概为23.1%（24/104），作者认为氨甲蝶呤治疗时间、患者年龄、每周口服氨甲蝶呤剂量、非酒精性脂肪肝（肥胖、糖尿病、糖耐量异常）、饮酒等是使用氨甲蝶呤患者发生肝纤维化的高危因素。氨甲蝶呤治疗后导致的汇管区延伸纤维间隔形成更具诊断价值，肝脏病理改变在药物性肝硬化诊断中意义重大，建议使用氨甲蝶呤治疗银屑病的患者需定期进行肝活检。本例患者因病程中整体状况欠佳且凝血功能异常，未接受肝穿刺活组织检查。
银屑病和银屑病关节炎研究评价组2015年关于银屑病关节炎治疗建议[7]中提出，有肥胖、代谢综合征、糖尿病、脂肪肝、慢性肾病、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎的患者需谨慎使用氨甲蝶呤。本例患者本身肥胖，长期服用氨甲蝶呤未监测肝功能可能是其危险因素。但即使常规检查肝功能正常仍不能排除肝损伤可能。Tilling等[8]研究发现，长期氨甲蝶呤治疗的银屑病关节炎的患者在肝功能轻微异常时，早期肝硬化和肝纤维化已经出现了，表明了对此类患者进行肝活检的重要性。所有接受氨甲蝶呤治疗的银屑病关节炎患者，必须经常监测肝肾功能、病毒标志物、血液学参数。并非所有氨甲蝶呤引起肝毒性的病例均可以通过肝功能监测到，故肝活检仍被认为是检测氨甲蝶呤导致肝毒性的最可靠方法。
本例患者每周口服氨甲蝶呤15 mg，累计总剂量2.46 g，症情隐匿，以肝硬化失代偿发病，与其未监测服药期间肝功能指标、合并脂肪肝、银屑病免疫相关疾病均有一定关系。Tilling等[8]认为氨甲蝶呤应在能控制病情的情况下尽可能低剂量使用。对肝功能受损银屑病关节炎患者禁用。
美国皮肤病学会建议[9]，连续的肝脏活检应在氨甲蝶呤累积剂量达1.0~1.5 g的情况下进行，然后重复1.5 g的累积剂量间隔。对于肝毒性风险增加的患者尽早进行肝活检。有证据表明，对于长期、低剂量（<20 mg）、每周1次应用氨甲蝶呤无肝病危险因素的患者，初始累积剂量达4 g后进行肝活检是合理的。肝活检发现的病理变化应直接决定是否继续使用氨甲蝶呤治疗。肝脏有Ⅰ级或Ⅱ级组织学改变（无纤维化）的患者可继续服用氨甲蝶呤；ⅢA级改变（轻度纤维化）患者6个月后可继续肝活检；ⅢB级（中度至重度纤维化）或Ⅳ级（肝硬化）患者应停用氨甲蝶呤。
此例患者提示临床应用氨甲蝶呤时，应定期监测肝功能、血药浓度、肝脏超声及血常规，预防肝纤维化、肝硬化及骨髓抑制的发生。银屑病患者尽可能采用低剂量氨甲蝶呤来控制症状。但并不是所有的氨甲蝶呤肝毒性病例均可以通过肝功能检测到，肝活检是一种侵入性手术，其本身可能引起肝损伤。最近发现，正常血清Ⅲ型前胶原蛋白氨基肽水平与发生肝纤维化的风险相关，这种替代的无创检测方法正在欧洲部分地区获得认可[10]。在未来，连续血清Ⅲ型前胶原蛋白氨基肽测量可以避免对初始活检结果正常的患者进行重复活检。
